缺氧腫瘤來源的外泌體miR-301a通過PTEN /PI3Kγ介導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化以促進(jìn)胰腺癌轉(zhuǎn)移

      外泌體已成為腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間相互聯(lián)系的重要媒介。然而，在胰腺癌（PC）缺氧狀態(tài)下，外泌體調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展的機(jī)制仍然存在很大程度的未知性。在上周發(fā)表在《Cancer research》(IF=9.122)上的文章《Hypoxic tumor-derived exosomal miR-301a mediates M2 macrophage polarization via PTEN/PI3Kγ to promote pancreatic cancer metastasis》中，來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院的裘正軍教授等人對低氧條件下外泌體如何調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境對話進(jìn)行了深入研究。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)低氧情況下來自胰腺癌細(xì)胞的外泌體能夠通過HIF-1a和HIF-2a依賴性方式激活巨噬細(xì)胞形成Ｍ2亞型，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的遷移，侵襲和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。由于外泌體能夠轉(zhuǎn)運miRNA改變細(xì)胞功能，研究人員發(fā)現(xiàn)在低氧情況下miR-301a-3p在胰腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，并在胰腺癌來源的外泌體中高度富集，并且循環(huán)系統(tǒng)中外泌體miR-301a-3p的水平與胰腺癌的侵襲深度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶形成，晚期TNM階段和不良預(yù)后都存在正相關(guān)關(guān)系。機(jī)制研究表明缺氧狀態(tài)下外泌體的miR-301a-3p能夠通過激活PTEN/PI3Kγ信號途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2亞型發(fā)生極化。將過表達(dá)miR-301a-3p的巨噬細(xì)胞或用低氧外泌體處理的巨噬細(xì)胞與胰腺癌細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，能夠增強(qiáng)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明在低氧環(huán)境中胰腺癌細(xì)胞可以產(chǎn)生富含miR-301a-3p的外泌體，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生極化促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的惡性行為。靶向外泌體中的miR-301a-3p或可提供胰腺癌診斷和治療的新策略。

技術(shù)路線

研究結(jié)果

1. 缺氧促進(jìn)PC細(xì)胞外泌體分泌以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化

2. 缺氧外泌體誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞促進(jìn)PC細(xì)胞遷移侵襲和EMT

3. MiR-301a在缺氧PC細(xì)胞外泌體中顯著高表達(dá)且通過外泌體轉(zhuǎn)運到人巨噬細(xì)胞

4. 外泌體miR-301a-3p誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化以促進(jìn)PC細(xì)胞遷移侵襲和EMT

5. 外泌體miR-301a-3p通過下調(diào)PTEN表達(dá)和激活PI3Kγ信號通路極化M2巨噬細(xì)胞

6. 外泌體miR-301a-3p通過誘導(dǎo)M2極化促進(jìn)PC細(xì)胞體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移