b細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中患者特征對嵌合抗原受體T細(xì)胞治療的影響

來自安徽醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，安徽醫(yī)科大學(xué)血液病研究中心和江蘇省腫瘤生物標(biāo)記物與防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Zhimin Zhai和Zhenqing Feng課題組發(fā)現(xiàn)，在兒童和成人r/r B ALL患者中，Sino19細(xì)胞產(chǎn)生了較高的緩解率。有些患者在沒有額外治療的情況下獲得了更長的RFS。EMD和Treg增高可能是CAR - T治療不良預(yù)后的重要獨(dú)立預(yù)后因素。相關(guān)論文于2020年9月18日發(fā)表在Nature子刊上。

摘要：

CD19特異性嵌合抗原受體T細(xì)胞(CD19 CAR - T)治療在難治性/復(fù)發(fā)性b細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(r/r B-ALL)患者中顯示了較高的緩解率。但其遠(yuǎn)期療效及影響療效的因素有待進(jìn)一步探討。在此，我們報(bào)告了51例非隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)的r/r B-ALL患者的結(jié)果(ClinicalTrials.gov編號:NCT02735291)。總體緩解率(完全緩解伴或不完全血液學(xué)恢復(fù))為80.9%。，1年的總生存率(OS)和無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為53.0和45.0%。4級不良反應(yīng)發(fā)生率為6.4%。試驗(yàn)滿足預(yù)先指定的端點(diǎn)。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累外，髓外疾病(EMDs)的緩解率最低(28.6%)。任何類型的emd、高treg或高危遺傳因素患者的OS和RFS均顯著低于相應(yīng)的對照組。對于OS差和RFS, emd和treg分別是獨(dú)立的高危因素。因此，這些患者的特點(diǎn)可能會阻礙CAR - T治療的療效。

背景：

CD19特異性嵌合抗原受體T細(xì)胞治療(CD19 CAR T)在兒童和年輕成人的難治性/復(fù)發(fā)性嵌合抗原受體T細(xì)胞治療b細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(r/r B-ALL)中顯示了較高的初始緩解率。然而，越來越多的使用這些藥物的經(jīng)驗(yàn)表明，對大量患者的緩解將是短暫的。到目前為止，CAR - t細(xì)胞治療后阻礙持久緩解的因素主要集中在由于抗原丟失或調(diào)制導(dǎo)致的CAR - t細(xì)胞持久性差和/或腫瘤細(xì)胞耐藥方面，很少考慮或報(bào)道患者相關(guān)因素。探索可能影響或預(yù)測結(jié)果的患者特征有助于客觀地理解這種新療法的局限性。此外，還可以開發(fā)和制造針對患者的優(yōu)化療法。2015年11月至2019年5月，此研究開展了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)(#NCT02735291)，包括接受CD19 CAR - T(稱為Sino19細(xì)胞)治療的兒童和r/r B-ALL成人患者。本研究總體緩解率為80.9%;1年的總生存率(OS)和無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為53.0和45.0%(中位OS和RFS分別為415.0和319.0天)。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累外，髓外疾病(EMDs)患者的緩解率最低(28.6%)，與單純中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和無EMDs患者相比。具有任何亞型emd、高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(treg)或高危遺傳因子的患者OS和RFS較低。多變量分析顯示，emd和Tregs較高分別是OS和RFS較差的獨(dú)立高危因素，這些患者因素可能會影響CAR - T治療r/r B-ALL的療效。

技術(shù)路線：

2015年11月- 2019年5月共篩選72例r/r B-ALL患者，入組51例符合納入標(biāo)準(zhǔn); 4例患者由于生產(chǎn)失敗，沒有注射Sino 19細(xì)胞。

最終47例患者接受了Sino 19細(xì)胞輸注，并隨訪至少1個(gè)月進(jìn)行療效和安全性評價(jià)。

一、總生存率(OS)和亞組分析以及無復(fù)發(fā)生存期(RFS)和亞組分析

A. FS分別為415.0天和319.0天，1年OS和RFS的比率分別為53.0和45.0%.

B. 為了探討影響療效的相關(guān)因素，分析了CR、OS和RFS是否與患者的基線特征有關(guān)，如性別、年齡、化療周期數(shù)、復(fù)發(fā)、之前異位移植、BM母細(xì)胞比例等;所有結(jié)果均未顯示出顯著差異(表2;圖2b及3b).

C. 在生存方面，無EMDs患者的OS和RFS高于僅CNS患者(p = 0.021, p = 0.003)或EMDs 患者 (p = 0.015, p = 0.003)，后兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p = 0.905、p = 0.961).(Figs. 2c and 3c).

D. 與正?；虻蛅reg患者相比，高treg患者1年的OS和RFS率顯著降低(29.3 vs。64.2%， p = 0.011，圖2d;11.9% vs. 56.7%， p = 0.002，圖3d).

E. 與無高危細(xì)胞遺傳學(xué)/分子異常的患者相比，他們的CR/CRi率沒有顯示出顯著差異(82.1% vs. 90.9, p = 0.850，表2); 但1年的OS和RFS率顯著降低(34.3% vs. 66.7%， p = 0.047，圖2e;24.2% vs. 67.7%， p = 0.034，圖3e)。

二、Sino 19細(xì)胞的持久性A-C.定期使用實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR (qRT-PCR)分析來自全血或CSF樣本的Sino 19細(xì)胞的CAR DNA(圖4a)。在所有獲得CR/CRi的患者中，Sino 19細(xì)胞的中位持續(xù)時(shí)間為85天(范圍:44 498天)，不包括10例橋接異體造血干細(xì)胞的患者。持續(xù)時(shí)間與B細(xì)胞再生不全持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)(p = 1.08 e7, R = 0.884)(圖4c)。說明B細(xì)胞的丟失和恢復(fù)可以作為CAR - T功能的藥效學(xué)指標(biāo).

5A. Tregs水平與EMDs相關(guān).

簡言之，此研究明確在兒童和成人r/r B ALL患者中，Sino19細(xì)胞產(chǎn)生較高的緩解率。有些患者在沒有額外治療的情況下獲得了更長的RFS。emd和treg增高可能是CAR - T治療不良預(yù)后的重要獨(dú)立預(yù)后因素。對于這些特殊的患者亞群，CAR - T聯(lián)合其他方法/治療，如橋接異體造血干細(xì)胞移植可能是有益的;此外，應(yīng)該開發(fā)更具體的個(gè)體化治療。