PROTAC-DB：PROTAC的在線數(shù)據(jù)庫

蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs) 是一種新的具有良好前景的藥物類型，其結構類似于啞鈴，通過一個連接子(linker)連接 “靶蛋白的配體”以及“E3泛素連接酶的招募配體”，即泛素-蛋白酶體系統(tǒng)選擇性降解靶蛋白。已成為一種新型治療技術，具有優(yōu)于傳統(tǒng)抑制策略的潛在優(yōu)勢。

今天講一篇浙江大學侯廷軍教授團隊發(fā)表在Nucleic Acids Research期刊上的關于PROTAC在線數(shù)據(jù)庫的文章，文章提名為PROTAC-DB: an online database of PROTACs。PROTAC這項技術仍日趨成熟，但PROTAC的設計仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。為了促進PROTAC的合理設計，文章提出PROTAC-DB，這是一個基于Web的開放訪問數(shù)據(jù)庫，它集成了PROTAC的結構信息和實驗數(shù)據(jù)。

目前，PROTAC-DB包括1662個PROTAC，202個彈頭（靶向目標蛋白質(zhì)的小分子），65個E3配體（能夠募集E3連接酶的小分子）和806個接頭，以及它們的化學結構，生物學活性和理化性質(zhì)。除了彈頭和E3配體的生物活性外，PROTAC-DB還提供PROTAC的降解能力，結合親和力和細胞活性。

數(shù)據(jù)庫的查詢和瀏覽

為了方便對PROTAC-DB中的數(shù)據(jù)進行檢索，作者提供了檢索和瀏覽工具。在檢索工具上，PROTAC-DB可以進行基于文本的檢索和基于結構的檢索?；谖谋镜乃阉魇窃谡麄€PROTAC-DB中進行搜索的一種簡單方式，只需輸入單個術語，如目標名稱、化合物名稱或ID。對于基于結構的搜索，用戶可以在ChemDoodle編輯器中輸入SMILES字符串、上傳MOL/SDF文件或繪制分子草圖。導入自編輯的分子后，可以從三個搜索選項(similarity、substructure或exact)中選擇一個。在相似性搜索中，利用類FCFP指紋中的位向量Morgan指紋來計算兩個分子之間的Tanimoto相似度。可以選擇數(shù)據(jù)集(PROTAC、彈頭、E3配體或Linker)進行搜索。

瀏覽工具將PROTAC-DB中的數(shù)據(jù)歸納為兩類：“目標瀏覽”和“化合物瀏覽”。目標瀏覽將在“PROTAC”、“彈頭”、“E3配體”和“Linker”類別選項卡下顯示目標蛋白質(zhì)的名稱列表，點擊列表中選定的蛋白質(zhì)將跳轉(zhuǎn)到與該蛋白質(zhì)相對應的所有化合物的列表?；衔餅g覽主要用于可視化“PROTAC”、“彈頭”、“E3配體”和“Linker”類標簽下所有化合物的二維結構。此外，在“PROTAC”、“彈頭”和“E3配體”類標簽下還將展示生物活性。

可視化和過濾數(shù)據(jù)表中的結果

查詢或瀏覽結果顯示為數(shù)據(jù)表，包含2D結構和其他信息，如化合物ID、目標蛋白質(zhì)和生物活性(圖2)。點擊該結構的圖像可以獲得放大的圖像。為了幫助用戶精細化搜索，PROTAC-DB還包含基于物理化學的過濾工具屬性(例如分子量、log P、log S、拓撲極性表面積)，包含了搜索結果中每個屬性的最小值和最大值。對于PROTAC，除了二維結構、化合物ID和靶蛋白外，數(shù)據(jù)表中還顯示了生物活性，包括降解能力、結合親和力和細胞活性。該數(shù)據(jù)表可以根據(jù)生物活動的值進行排序。對于彈頭和E3配體，搜索結果中只顯示了初始結構。修改后PROTAC中的結構匯總在其相應的詳細信息頁面中。此外，數(shù)據(jù)表中還顯示了初始結構的生物活性。同樣，也可以根據(jù)這些標準對數(shù)據(jù)表進行排序。對于Linker，數(shù)據(jù)表中只顯示了2D結構、化合物ID和目標蛋白。結構中的‘R1’和‘R2’分別代表彈頭和E3配體的結合位點。