單一的單細(xì)胞測(cè)序仍能搶占7分

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病復(fù)雜性與衰老/吸煙密切相關(guān)，但人們對(duì)其了解甚少。本研究利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)闡明COPD的發(fā)病機(jī)制，并證明了靶向單核細(xì)胞在COPD診斷和治療中的潛力。本研究于2022年12月發(fā)表在《Respiratory Research》IF：7.162期刊上。

技術(shù)路線：

主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

1、在不同條件下細(xì)胞類型特異性基因表達(dá)改變

作者對(duì)3例COPD患者，3例年齡匹配的老年對(duì)照，3例年輕的對(duì)照的肺組織樣本進(jìn)行scRNA-seq檢測(cè)，其中4例主動(dòng)吸煙者（AS）和5例從不吸煙者（NS）。然后按照?qǐng)D1所示的流程和方法建立一個(gè)新的綜合COPD病理模型，并闡明衰老和吸煙是如何促進(jìn)COPD發(fā)展的。

圖1 scRNA分析流程圖。

質(zhì)量控制之后，共計(jì)注釋到15種類型的細(xì)胞，包括14種已知細(xì)胞類型，包括巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，單核細(xì)胞，肥大細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞，T細(xì)胞，B細(xì)胞，肺泡1型細(xì)胞（AT1），AT2，俱樂部細(xì)胞，纖毛細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，以及一種被稱為增殖細(xì)胞的細(xì)胞增殖標(biāo)記高度陽(yáng)性的獨(dú)特未知聚類，在最近發(fā)表的人類肺組織scRNA-seq數(shù)據(jù)集中也被檢測(cè)到（圖2A）。為了以細(xì)胞類型特異性的方式獨(dú)立評(píng)估與COPD、衰老和吸煙相關(guān)的分子改變，采用線性混合模型來識(shí)別每種條件下的差異表達(dá)基因（DEGs）。衰老相關(guān)的DEGs富含衰老的分子特征，反映了老年受試者的衰老肺部的一般狀況；與吸煙相關(guān)的生物過程是最不同的，但它們?nèi)匀粡?qiáng)調(diào)吸煙誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激和脂質(zhì)代謝和囊泡運(yùn)輸?shù)淖兓▓D2C）。為了進(jìn)一步揭示與COPD相關(guān)的基因，作者發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞中與COPD相關(guān)的DEGs主要來自單核細(xì)胞，包括NF-κB信號(hào)基因，如REL、IL1B、KLF4和FLNA；在非免疫細(xì)胞中，最高的DEGs來自AT2s和俱樂部細(xì)胞，包括AZGP1、SNRPG、HNRNPM、EIF3E、TIE1和IL7R（圖2C）。將GWAS數(shù)據(jù)與COPD相關(guān)基因整合在一起，以確定影響COPD遺傳性的細(xì)胞類型，并證明GWAS COPD風(fēng)險(xiǎn)基因在單核細(xì)胞中的DEGs中大部分過高，其次是at2和內(nèi)皮細(xì)胞（圖2D）。為了確定COPD、衰老和吸煙下的優(yōu)先細(xì)胞類型，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了下采樣，以比較所有細(xì)胞類型中相同數(shù)量的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)COPD中單核細(xì)胞的DEG數(shù)量最多，而衰老和吸煙下的俱樂部細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分別是受影響最大的類型（圖2E）。這一發(fā)現(xiàn)得到了AUGUR的驗(yàn)證（圖2F）。兩項(xiàng)分析都顯示，在所有條件下，單核細(xì)胞都是最優(yōu)先的細(xì)胞類型；因此，是接下來分析的重點(diǎn)。

圖2在不同條件下細(xì)胞類型特異性基因表達(dá)改變

2、單核細(xì)胞的條件特定狀態(tài)顯示了系統(tǒng)級(jí)異常的快照

鑒于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）中細(xì)胞類型的共享功能和轉(zhuǎn)錄組相似性，我們首先通過將我們的數(shù)據(jù)與最近發(fā)表的2個(gè)肺scRNA-seq數(shù)據(jù)集進(jìn)行比較，排除了聚類錯(cuò)誤的可能性。接下來，進(jìn)行GSEA分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在COPD中，主要由NF-κB和TNF信號(hào)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在單核細(xì)胞中異常激活（圖3A），以及一些下游過程，如細(xì)胞凋亡和白細(xì)胞遷移的負(fù)調(diào)控（圖3B），這清楚地表明單核細(xì)胞是先天免疫的組成部分。值得注意的是，參與IFN-γ產(chǎn)生的基因，包括典型的IFN-γ刺激因子IL18，在衰老單核細(xì)胞中顯著上調(diào)（圖3C, D），這表明IL-18介導(dǎo)的信號(hào)通路負(fù)責(zé)炎癥的維持。最近的研究表明，端粒功能障礙可通過YAP1復(fù)合物誘導(dǎo)IL-18介導(dǎo)的信號(hào)通路激活。本研究表明，衰老單核細(xì)胞中下調(diào)的DEGs在DNA損傷反應(yīng)和端粒維持方面得到豐富（圖3C）， YAP1復(fù)合物的成分，以及對(duì)炎癥小體激活和YAP1穩(wěn)定至關(guān)重要的2種去泛素酶都顯著激活，即USP7和USP47（圖3D）。與慢性阻塞性肺病和衰老單核細(xì)胞形成鮮明對(duì)比的是，活躍吸煙者肺中的單核細(xì)胞主要功能為抗原呈遞細(xì)胞(APCs)，與活躍吸煙者相比，參與MHC II類抗原呈遞的基因在上調(diào)的DEGs中過高（圖3E）。本研究和其他研究一致將CD14+中間單核細(xì)胞定義為單核細(xì)胞群體中的APCs，作者觀察到活躍吸煙者中中間亞型的比例大幅增加（圖3F）。為了排除細(xì)胞組成的偏差僅僅是隨機(jī)抽樣的結(jié)果的可能性，進(jìn)行了軌跡分析，以確定負(fù)責(zé)單核細(xì)胞從經(jīng)典亞型分化到中間亞型的潛在驅(qū)動(dòng)基因。發(fā)現(xiàn)吸煙相關(guān)的DEGs確實(shí)在驅(qū)動(dòng)基因中富集，而COPD或衰老相關(guān)的DEGs則沒有（圖3G）。在圖3H的示意圖中總結(jié)了關(guān)于單核細(xì)胞獨(dú)特免疫作用的關(guān)鍵點(diǎn)，還利用最近發(fā)表的COPD scRNA-seq數(shù)據(jù)集驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)?；趦?yōu)先考慮的細(xì)胞類型可能對(duì)疾病表型的反應(yīng)或貢獻(xiàn)最大，因此它們的狀態(tài)在某種程度上可以作為揭示系統(tǒng)級(jí)異常的原因。與預(yù)期一致，炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生在COPD相關(guān)的環(huán)境中更為普遍，通過MHC II類抗原呈遞在吸煙相關(guān)的APC中更為活躍。特別的是，觀察到在老化的結(jié)構(gòu)細(xì)胞中通過MHC I類廣泛激活抗原呈遞，對(duì)應(yīng)于老化單核細(xì)胞介導(dǎo)的Th1細(xì)胞反應(yīng)的誘導(dǎo)（圖3I）?？傊?，最優(yōu)先的細(xì)胞類型，即單核細(xì)胞，在COPD發(fā)病機(jī)制中是一個(gè)關(guān)鍵的部分，特別是當(dāng)衰老和吸煙嚴(yán)重參與時(shí)。

圖3單核細(xì)胞的條件特定狀態(tài)顯示了系統(tǒng)級(jí)異常的快照

3、“COPD核心”病理:改變細(xì)胞間通訊和單核細(xì)胞對(duì)AT2s的促凋亡作用

在COPD相關(guān)單核細(xì)胞中，促炎信號(hào)通路的激活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生表明，這種優(yōu)先考慮的細(xì)胞類型可能通過細(xì)胞間通信驅(qū)動(dòng)其他細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄改變。因此，進(jìn)行了連接組分析，以確定對(duì)照組和COPD肺之間細(xì)胞-細(xì)胞相關(guān)作用（CCIs）的差異。通過測(cè)量15種細(xì)胞類型中CellPhoneDB預(yù)測(cè)的配體-受體對(duì)數(shù)量的差異來量化CCIs的變化?？傮w而言，先天免疫細(xì)胞與非免疫結(jié)構(gòu)細(xì)胞之間的CCIs增加，單核細(xì)胞中尤其明顯（圖4A）。然后將重點(diǎn)放在從對(duì)照組到COPD肺中預(yù)測(cè)配體-受體相互作用增加10%的CCI上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AT1和AT2都表現(xiàn)出與單核細(xì)胞的相互作用的增強(qiáng)最大（圖4B）。一個(gè)關(guān)于單核細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞間CCI增強(qiáng)的配體-受體對(duì)圓環(huán)圖說明由于表達(dá)顯著改變導(dǎo)致幾種促炎因子在COPD相關(guān)單核細(xì)胞中上調(diào)，包括IL-1β、TNF和EREG（圖4C）。為進(jìn)一步探究單核細(xì)胞與肺泡上皮細(xì)胞相互作用的下游分子機(jī)制，作者進(jìn)行了NicheNet分析，以優(yōu)先考慮最能預(yù)測(cè)COPD相關(guān)肺泡上皮細(xì)胞中DEG的配體。在最優(yōu)先的配體中，IL-1β和TNF被預(yù)測(cè)是有影響力的上游配體，可以調(diào)節(jié)兩種肺泡上皮細(xì)胞類型中NF-κB和MAPK通路中的許多基因（圖4D）。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，metscape的上游分析預(yù)測(cè)，NF-κB、IL-1、TNF和MAPK信號(hào)通路中的幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子可能調(diào)控AT1s和AT2s中識(shí)別的DEG（圖4E）?？傊?，分析表明，COPD相關(guān)單核細(xì)胞中促炎信號(hào)通路的激活導(dǎo)致CCIs升高，特別是IL-1和TNF信號(hào)通路，可能是COPD肺泡上皮炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素。

為更好地表征信號(hào)拓?fù)?，進(jìn)行WGCNA分析，以尋找表達(dá)水平高度相關(guān)的COPD相關(guān)基因簇，并發(fā)現(xiàn)了一個(gè)被稱為Blue模塊的838個(gè)基因模塊，其總體表達(dá)在COPD中顯著上調(diào)（圖4F, G）。使用富集圖揭示了Blue模塊主要生物過程的功能拓?fù)?/span>（圖4H），包括外部刺激（細(xì)胞對(duì)化學(xué)刺激的反應(yīng)），細(xì)胞損傷（凋亡過程和程序性細(xì)胞死亡），以及與圖4E中預(yù)測(cè)的信號(hào)級(jí)聯(lián)MAPK家族信號(hào)級(jí)聯(lián)，強(qiáng)烈地將AT2s中的細(xì)胞損傷歸因于IL-1β和TNF等促炎配體介導(dǎo)的單核細(xì)胞的外部免疫刺激。隨后，利用STRINGDB為圖4H中富集在2個(gè)以上生物過程中的Blue模塊基因編碼的蛋白構(gòu)建了功能相互作用網(wǎng)絡(luò)，以更好地展示與COPD相關(guān)的AT2s中的關(guān)鍵生物過程及其相互關(guān)系（圖4I）。該網(wǎng)絡(luò)清楚地表明，來自單核細(xì)胞的外部刺激，特別是以IL-1β和TNF為代表，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙和MAPK信號(hào)通路導(dǎo)致AT2s凋亡，其中幾個(gè)樞紐蛋白通過NF-κB信號(hào)通路連接（圖4I）。綜上所述，建立了“COPD核心”發(fā)病機(jī)制的信號(hào)通路，從單核細(xì)胞分泌促炎因子開始，通過CCIs傳遞信號(hào)，最終導(dǎo)致AT2s凋亡，抑制AT1s分化，從而導(dǎo)致肺泡上皮損傷后修復(fù)失敗。

圖4“COPD核心”病理：改變細(xì)胞間通訊和單核細(xì)胞對(duì)AT2s的促凋亡作用

4、衰老促進(jìn)COPD發(fā)展的潛在機(jī)制:衰老的俱樂部細(xì)胞調(diào)節(jié)的自身免疫性氣道小生境是氣道上皮損傷的基礎(chǔ)

由于俱樂部細(xì)胞是最優(yōu)先考慮的衰老相關(guān)細(xì)胞類型（圖2E和F），作者將注意力集中在俱樂部細(xì)胞上，以說明衰老可能促進(jìn)COPD發(fā)展的潛在機(jī)制。熱圖列出了來自老年人和年輕人肺部的俱樂部細(xì)胞之間最大的生物學(xué)變化，揭示了衰老俱樂部細(xì)胞的一個(gè)獨(dú)特的亞群，其特征是衰老，如蛋白質(zhì)平衡的喪失（IRE1介導(dǎo)的未展開蛋白反應(yīng)的調(diào)節(jié)）和細(xì)胞衰老（有絲分裂細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控），這些主要來自COPD肺樣本（圖5A）。值得注意的是，在所有4種類型的氣道上皮細(xì)胞中，MHC I類抗原呈遞途徑的單細(xì)胞功能富集與細(xì)胞周期和IFN-γ介導(dǎo)的信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控高度相關(guān)（圖5B）。提示自身免疫易感性、IFN反應(yīng)性和上皮細(xì)胞衰老與COPD病理之間的潛在聯(lián)系。

IFN受體編碼基因，包括IFNGR1、IFNGR2、IFNAR1和IFNAR2在氣道上皮細(xì)胞中隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加（圖5C）。MHC I系統(tǒng)的重要成分，尤其是B2M在老化的氣道上皮細(xì)胞中普遍上調(diào)；FGFR2的表達(dá)在衰老的俱樂部細(xì)胞中下降（圖5C）。鑒于俱樂部細(xì)胞是一種多功能的支氣管肺泡上皮前體細(xì)胞，對(duì)氣道上皮的維持具有重要意義，這種負(fù)相關(guān)性提高了衰老俱樂部細(xì)胞的自身免疫可能通過調(diào)節(jié)FGF信號(hào)通路而損害其干性的可能性。進(jìn)一步鑒定了衰老俱樂部細(xì)胞特有的自身免疫傾向亞簇（圖5D），并在COPD肺中富集（圖5A），其中通過MHC I和IFN-γ介導(dǎo)的信號(hào)通路的抗原呈遞被顯著激活（圖5E）。接下來，在解析從俱樂部細(xì)胞到其他上皮細(xì)胞的推斷分化軌跡（圖5F）后，發(fā)現(xiàn)在所有三種分化模式中，老年俱樂部細(xì)胞在早期階段更加聚集，在自身免疫傾向的老年俱樂部細(xì)胞亞集群中更是如此（圖5G）。由于數(shù)據(jù)顯示細(xì)胞衰老和來自衰老肺部的非免疫結(jié)構(gòu)細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，作者通過分析CCI進(jìn)一步研究了其他細(xì)胞類型是否以及如何參與這些過程。有趣的是，衰老的俱樂部細(xì)胞表現(xiàn)出與其他細(xì)胞類型最強(qiáng)的增強(qiáng)通信（圖5H），這表明這種與衰老相關(guān)的優(yōu)先級(jí)細(xì)胞類型在調(diào)節(jié)增加COPD易感的微環(huán)境中具有不可忽視的作用。因此，更深入地研究了負(fù)責(zé)增強(qiáng)俱樂部細(xì)胞和其他細(xì)胞類型之間CCIs的配體-受體對(duì)（圖5I）。衰老的俱樂部細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的NOTCH2介導(dǎo)的與其他上皮細(xì)胞的相互作用（圖5I）?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明，在衰老過程中，自身免疫氣道小位導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞毒性損傷，這是由自身免疫誘導(dǎo)的IFN/MHC I軸觸發(fā)的，由單核細(xì)胞進(jìn)一步增強(qiáng)，并由衰老的俱樂部細(xì)胞調(diào)節(jié)。

圖5衰老促進(jìn)COPD發(fā)展的潛在機(jī)制：衰老的俱樂部細(xì)胞調(diào)節(jié)的自身免疫性氣道小生境是氣道上皮損傷的基礎(chǔ)

5、吸煙促進(jìn)COPD發(fā)展的潛在機(jī)制:巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間有害的細(xì)胞間通信導(dǎo)致肺泡損傷

GSEA強(qiáng)調(diào)了AS患者肺中先天免疫細(xì)胞中通過MHC II類抗原提呈的激活（圖3I）。其中巨噬細(xì)胞在AS患者中表現(xiàn)出最大的異質(zhì)性，所以這種研究巨噬細(xì)胞。因此，基于前400個(gè)高度可變的GSVA術(shù)語，通過k-means聚類來解決異質(zhì)性問題，并將巨噬細(xì)胞分為3個(gè)亞型(A、B和C)（圖6A）。亞型A和B的GSVA富集分別在先天免疫反應(yīng)和通過MHC II類抗原呈遞中發(fā)揮作用，因此在很大程度上對(duì)應(yīng)于巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能（圖6B）。然而，亞型C通過參與線粒體電子傳遞的基因表達(dá)來區(qū)分（圖6C），這表明該亞型具有獨(dú)特的細(xì)胞代謝。作者發(fā)現(xiàn)AS肺的巨噬細(xì)胞中促炎鞘脂生物合成增強(qiáng)，抗炎鞘脂生物合成減少的證據(jù)，如吸煙肺中巨噬細(xì)胞SPTLC1、SPTLC2、CERS2、CERS5、ASAH1和SGPP1表達(dá)增加以及CERK和SMPD4表達(dá)減少（圖6D）。此外，在C57BL/6小鼠的香煙煙霧提取物（CSE）處理的BMDMs中觀察到這些基因的表達(dá)變化（圖6E），進(jìn)一步支持吸煙肺部巨噬細(xì)胞的促炎鞘脂生物合成。

作者設(shè)計(jì)了一種新的方法來推斷吸煙巨噬細(xì)胞中激活的鞘脂生物合成對(duì)其他細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄組改變的潛在貢獻(xiàn)，該方法同時(shí)考慮了配體受體對(duì)介導(dǎo)的CCI，因?yàn)槠渌麅煞N亞型的巨噬細(xì)胞參與了先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)（圖6B）。簡(jiǎn)單地說，首先在個(gè)體水平上總結(jié)了細(xì)胞類型特異性基因的表達(dá)，然后檢查了吸煙巨噬細(xì)胞中明顯失調(diào)的鞘脂代謝酶以及上調(diào)的配體的表達(dá)是否與個(gè)體中其他細(xì)胞類型中吸煙相關(guān)的DEGs的變化一致（圖6F）。發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞中吸煙相關(guān)的DEGs與巨噬細(xì)胞中上述失調(diào)的鞘脂代謝酶和配體的表達(dá)變化具有最高的一致性（圖6G）。從圖6H的Sankey圖可以看出，巨噬細(xì)胞中與這些酶相關(guān)的基因之間富集的生物過程包括自噬、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)和內(nèi)膜系統(tǒng)組織，而內(nèi)皮細(xì)胞中富集的生物過程包括膜運(yùn)輸、細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的反應(yīng)和細(xì)胞骨架組織。提示促炎的鞘脂類代謝通信可能以囊泡形式從巨噬細(xì)胞傳遞到內(nèi)皮細(xì)胞，并可能對(duì)吸煙肺中的兩種細(xì)胞類型都有損害作用。巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的幾種酶及其高度相關(guān)基因如圖6I所示?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)表明吸煙引起的肺泡損傷是由APCs介導(dǎo)的，因?yàn)锳PCs增強(qiáng)了抗原呈遞的能力，并以配體和鞘脂代謝物依賴的方式增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的細(xì)胞間通信，這可能加重COPD。

圖6吸煙促進(jìn)COPD發(fā)展的潛在機(jī)制：巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間有害的細(xì)胞間通信導(dǎo)致肺泡損傷

6、通過meta分析驗(yàn)證三種病理?xiàng)l件下的結(jié)果

考慮到COPD的高臨床異質(zhì)性和研究中肺組織樣本的單中心來源，作者試圖證實(shí)他們的發(fā)現(xiàn)，特別是在三種情況下（COPD，衰老，吸煙），以優(yōu)先細(xì)胞類型為中心的系統(tǒng)級(jí)異常。為此，首先結(jié)合了來自不同年齡、種族和吸煙史的健康和COPD患者的9個(gè)樣本的scRNA-seq數(shù)據(jù)集，組合成混合的9+9數(shù)據(jù)集。然后對(duì)9 + 9數(shù)據(jù)集重復(fù)下采樣分析。再一次，在9 + 9數(shù)據(jù)集的共采樣分析中，單核細(xì)胞和俱樂部細(xì)胞被優(yōu)先考慮；COPD和衰老條件下的單核細(xì)胞和俱樂部細(xì)胞分別被優(yōu)先考慮（圖7A）。同樣地，在9 + 9數(shù)據(jù)集的三種條件下，通過使用GSEA富集評(píng)分，測(cè)量了圖3I中相同生物過程在所有細(xì)胞類型中的激活或抑制狀態(tài)（圖7B）。盡管9 + 9數(shù)據(jù)集并沒有完全概括本數(shù)據(jù)集中每一個(gè)生物過程的狀態(tài)，但這些數(shù)據(jù)集在慢性阻塞性肺病肺組織中單核細(xì)胞和AT2中普遍存在的炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞因子產(chǎn)生方面有大量重疊，并且在老化肺組織中結(jié)構(gòu)細(xì)胞中通過MHC I類抗原呈遞的普遍激活以及DNA和端粒調(diào)控異常。由于吸煙影響的高度復(fù)雜性，吸煙條件下的生物過程狀態(tài)比衰老和COPD條件下更不均勻，盡管在9 + 9數(shù)據(jù)集中，吸煙相關(guān)巨噬細(xì)胞中的鞘脂生物發(fā)生以及吸煙相關(guān)APCs中MHC II類介導(dǎo)的抗原呈遞仍然突出。

總的來說，對(duì)已發(fā)表的scRNA- seq數(shù)據(jù)的綜合分析表明，本研究發(fā)現(xiàn)的失調(diào)生物過程所反映的條件優(yōu)先化細(xì)胞類型和系統(tǒng)級(jí)異常存在于具有不同遺傳背景和臨床背景的人群中，證實(shí)了本研究結(jié)果的可靠性和可重復(fù)性。

圖7通過meta分析驗(yàn)證三種病理?xiàng)l件下的結(jié)果

如圖8所示，本研究表明“COPD核心”發(fā)病機(jī)制由單核細(xì)胞合成分泌促炎因子開始，經(jīng)CCIs傳播，最終導(dǎo)致肺泡上皮炎性損傷。在老年肺中，由干性衰竭的衰老俱樂部細(xì)胞調(diào)節(jié)的IFN/MHC I軸誘導(dǎo)的自身免疫性氣道上皮生態(tài)位可能通過IFN-γ刺激因子IL18被單核細(xì)胞增強(qiáng)，并可能通過氣道上皮細(xì)胞毒性損傷促進(jìn)COPD發(fā)展。在吸煙條件下，巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間依賴配體-受體相互作用和生物激活的鞘脂代謝產(chǎn)物增強(qiáng)的細(xì)胞間通信損害了肺內(nèi)皮屏障，這可能加劇肺泡上皮的炎癥破壞，同時(shí)伴隨著通過先天性免疫細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，MHC II類抗原遞呈能力的增加。

圖8 使用來自人類的COPD肺單細(xì)胞圖譜闡明COPD的病理模型示意圖

參考文獻(xiàn)：

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