SUCLG2通過(guò)琥珀?;{控肺腺癌線(xiàn)粒體功能障礙

欄目:最新研究動(dòng)態(tài) 發(fā)布時(shí)間:2024-06-18
琥珀酰輔酶A(CoA)合成酶GDP形成亞基β(SUCLG2)的表達水平會(huì )影響肺腺癌(LUAD)細胞的整體琥珀?;?.....

 

        線(xiàn)粒體功能障礙和能量代謝異常是癌癥的主要特征。然而,癌癥進(jìn)展過(guò)程中線(xiàn)粒體功能障礙的機制遠未闡明。本文證明,琥珀酰輔酶ACoA)合成酶GDP形成亞基βSUCLG2)的表達水平會(huì )影響肺腺癌(LUAD)細胞的整體琥珀?;?。琥珀?;M分析表明,缺失SUCLG2可上調線(xiàn)粒體蛋白的琥珀?;?,并通過(guò)降低酶活性或蛋白穩定性來(lái)抑制關(guān)鍵代謝酶的功能,從而抑制LUAD細胞的線(xiàn)粒體功能。有趣的是,SUCLG2本身也會(huì )在Lys93上發(fā)生琥珀?;?,這種琥珀?;瘯?huì )增強其蛋白質(zhì)的穩定性,從而導致SUCLG2的上調,促進(jìn)LUAD細胞的增殖和腫瘤發(fā)生。Sirtuin 5SIRT5)對SUCLG2Lys93進(jìn)行脫琥珀?;?,然后由含三方基序蛋白21TRIM21)通過(guò)K63連接介導泛素化,并在溶酶體中降解。研究結果揭示了SUCLG2在線(xiàn)粒體功能障礙中的新作用,闡明了SUCLG2LUAD中琥珀?;閷У牡鞍踪|(zhì)平衡機制,從而為開(kāi)發(fā)針對SUCLG2的抗癌藥物提供了理論依據。本文于202310月發(fā)表于《Advanced Science》,IF=15.1。

技術(shù)路線(xiàn)

 

 

實(shí)驗結果

1. SUCLG2LUAD細胞增殖的必要條件,與LUAD患者的不良生存率密切相關(guān)

        GDP特異性琥珀酰-CoA合成酶(SUCLG2)和ATP特異性琥珀酰-CoA合成酶(SUCLA2)是琥珀酰-CoA合成酶的兩個(gè)不同的β亞基。為了研究SUCLLUAD 中的作用,作者首先檢測了SUCLG2SUCLA2LUAD細胞和組織中的蛋白表達,作者發(fā)現,與人類(lèi)支氣管上皮細胞系BEAS-2B相比,SUCLG2在所有LUAD細胞中的蛋白表達均顯著(zhù)上調。與BEAS-2B相比,SUCLA2在一些LUAD細胞中上調,但在另一些細胞中則下調,而且未發(fā)現一致的趨勢(圖1A)。當作者檢測LUAD組織中SUCLG2SUCLA2的表達時(shí),也得到了類(lèi)似的結果。圖1B顯示,SUCLG2LUAD組織中的表達高于鄰近的正常組織,而SUCLA2在大多數組織對中無(wú)明顯變化。為了研究SUCLG2SUCLA2LUAD細胞增殖中的功能,作者使用CRISPR-Cas9技術(shù)刪除了A549H1299細胞中的SUCLG2SUCLA2。然后,作者進(jìn)行了細胞增殖實(shí)驗,當SUCLG2而非SUCLA2被敲除時(shí),LUAD細胞的增殖率明顯下降(圖1C,D)。因此,這些結果表明,SUCLG2 而不是SUCLA2LUAD中起著(zhù)重要作用。

        作者還進(jìn)行了異種移植試驗,以確定A549野生型(WT)和SUCLG2基因敲除(SUCLG2-KO)細胞的腫瘤發(fā)生情況。與A549-WT細胞相比,A549 SUCLG2-KO的腫瘤重量和體積均有所下降(圖1E-G)。為了證實(shí)這些結果,作者使用抗Ki67、抗TTF1和抗SUCLG2抗體對A549-WTA549-SUCLG2-KO的腫瘤樣本進(jìn)行了免疫組化(IHC)分析。Ki67在病理評估中被廣泛用作增殖標志物,而TTF1在高級別LUAD中經(jīng)常被抑制。作者的結果顯示,A549-WT組的Ki67SUCLG2染色明顯高于A549-SUCLG2-KO組。然而,A549-WT組的TTF1染色低于A549-SUCLG2-KO組(圖1H)。為了進(jìn)一步確定SUCLG2LUAD中的高表達是否具有臨床意義,作者使用抗SUCLG2抗體通過(guò)IHC檢測了SUCLG2LUAD組織陣列中的蛋白表達。該組織陣列包括來(lái)自90LUAD患者的肺癌組織和鄰近的正常組織。結果表明,與鄰近的正常組織相比,腫瘤組織表達的SUCLG2水平明顯更高(圖1I);染色定量進(jìn)一步驗證了這一結果(圖1J)。對癌癥組織染色定量結果的統計分析根據SUCLG2水平將樣本分為兩組?;颊呱媛逝c SUCLG2 水平相關(guān)。如圖1K所示,SUCLG2水平低的患者比SUCLG2水平高的患者生存率更高(P = 0.0252)。這些結果表明,SUCLG2影響LUAD細胞的增殖和腫瘤發(fā)生,并與LUAD的進(jìn)展和患者生存密切相關(guān)。

 

 

2. SUCLG2 缺乏導致線(xiàn)粒體功能障礙

        線(xiàn)粒體是新陳代謝活動(dòng)的核心細胞器,而SUCLG2TCA循環(huán)中的一個(gè)關(guān)鍵酶。因此,作者推測SUCLG2可能會(huì )通過(guò)調節線(xiàn)粒體代謝來(lái)影響腫瘤的增殖。作者對A549-WTA549-SUCLG2-KO細胞進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)研究,發(fā)現與A549-WT細胞相比,A549-SUCLG2-KO細胞中有15種代謝物上調,64種代謝物下調(圖2A)。作者利用KEGG通路分析對代謝物進(jìn)行了分析,發(fā)現線(xiàn)粒體相關(guān)代謝通路如TCA循環(huán)和谷胱甘肽代謝發(fā)生了顯著(zhù)變化(圖2B)。為了檢測SUCLG2對線(xiàn)粒體功能的影響,作者進(jìn)行了透射電子顯微鏡(TEM)檢查,結果發(fā)現,A549細胞中的線(xiàn)粒體呈管狀,嵴清晰,而A549-SUCLG2-KO細胞中的線(xiàn)粒體腫脹,嵴斷裂(圖2C)。作者發(fā)現在A549H1299細胞中敲除SUCLG2會(huì )降低mtDNA水平(圖2D)。此外,與對照細胞相比,SUCLG2-KO 細胞中的細胞ROS水平升高(圖2E)。敲除SUCLG2后,A549H1299細胞中的ATP含量下降(圖2F)。隨后,作者測量了敲除SUCLG2 A549H1299細胞的線(xiàn)粒體膜電位(MMP)。與對照細胞相比,SUCLG2基因敲除細胞的線(xiàn)粒體膜電位明顯降低(圖2G)。從這些結果中,作者得出結論,LUAD細胞線(xiàn)粒體功能的維持依賴(lài)于SUCLG2的表達。

 

 

3. SUCLG2基因敲除誘導蛋白質(zhì)琥珀?;娜嬖黾?/strong>

        SUCLG2是琥珀酰-CoA的主要水解酶,而琥珀酰-CoA是蛋白質(zhì)琥珀?;闹饕牾P揎椀孜?。琥珀?;徽J為是一種受琥珀酰-CoA供體濃度調節的非酶促反應。因此,作者推測SUCLG2可能通過(guò)琥珀?;{節線(xiàn)粒體功能和代謝重編程。由于琥珀酰-CoA會(huì )被氧化水解,因此很難檢測到。因此,作者在敲除SUCLG2A549 H1299細胞中檢測了由SUCLG2催化的琥珀酰-CoA產(chǎn)物琥珀酸的含量。圖3A顯示,SUCLG2基因敲除明顯降低了琥珀酸的含量。接下來(lái)作者研究了SUCLG2對細胞內蛋白質(zhì)琥珀?;降挠绊?。結果顯示,SUCLG2基因敲除增加了細胞內蛋白質(zhì)的琥珀?;剑▓D3B)。然后,作者進(jìn)行了琥珀酰4D質(zhì)譜分析,以進(jìn)一步研究受SUCLG2調控的蛋白質(zhì)的琥珀?;闆r。結果發(fā)現,在SUCLG2基因敲除的細胞中,285個(gè)蛋白質(zhì)中有686個(gè)琥珀酰賴(lài)氨酸(K-su)位點(diǎn),44個(gè)蛋白質(zhì)中有61個(gè)不同表達的琥珀?;稽c(diǎn)。作者發(fā)現,與A549-WT細胞相比,在A549-SUCLG2-KO細胞中發(fā)現的大部分琥珀?;险{,61%分布在線(xiàn)粒體中(圖3C)。GO分析表明,線(xiàn)粒體相關(guān)的代謝途徑,如能量產(chǎn)生和轉化,發(fā)生了顯著(zhù)變化(圖3D)。與線(xiàn)粒體功能相關(guān)的甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)、NAD依賴(lài)性蘋(píng)果酸酶(ME2)、異檸檬酸脫氫酶(IDH2)、蘋(píng)果酸脫氫酶(MDH2)和酰輔酶 A 硫代酯酶9ACOT9)等關(guān)鍵酶的琥珀?;谔囟ㄎ稽c(diǎn)顯著(zhù)上調(圖3E-J)。這些結果表明,SUCLG2基因敲除促進(jìn)了與線(xiàn)粒體功能相關(guān)的蛋白質(zhì)的琥珀?;?。

 

 

4. SUCLG2通過(guò)調節琥珀?;绊懙鞍踪|(zhì)的穩定性或酶活性

        接下來(lái),作者研究了SUCLG2GAPDH、ME2、IDH2、MDH2ACOT9等關(guān)鍵酶功能的影響。作者首先檢測了SUCLG2對這些蛋白質(zhì)琥珀?;挠绊?,以驗證琥珀酰4D質(zhì)譜分析結果。結果顯示,SUCLG2敲除會(huì )增加GAPDH、ME2、IDH2、MDH2ACOT9的琥珀?;▓D4A-E),而在A549細胞中過(guò)表達SUCLG2會(huì )降低這些蛋白的琥珀?;▓D4F-J)。這些結果證實(shí),SUCLG2調控線(xiàn)粒體相關(guān)蛋白的琥珀?;?。接下來(lái),作者研究了SUCLG2如何影響這些代謝酶的功能。首先,作者用Western印跡法檢測了SUCLG2敲除的A549H1299細胞中GAPDH、ME2、IDH2、MDH2ACOT9的表達。圖4K顯示,SUCLG2基因敲除降低了ME2ACOT9的蛋白表達,而GAPDH、IDH2MDH2的表達未受影響。為了確定SUCLG2如何調控ME2ACOT9的表達,作者測定了A549-WTA549-SUCLG2-KO細胞中ME2ACOT9的穩定性。結果顯示,與A549-WT細胞相比,ME2ACOT9蛋白在A549-SUCLG2-KO細胞中的降解速度更快(圖4L)。為了進(jìn)一步證實(shí)蛋白質(zhì)的穩定性受琥珀?;恼{控,作者對ACOT9K157R,K294R)和ME2K26R,K94R)的琥珀?;稽c(diǎn)進(jìn)行了點(diǎn)突變,這些突變位點(diǎn)是通過(guò)琥珀酰4D質(zhì)譜分析結果確定的。由于GAPDH、IDH2MDH2的表達不受SUCLG2敲除的影響,作者接下來(lái)檢測了這些酶的酶活性。敲除SUCLG2會(huì )降低A549H1299細胞中GAPDH、ME2、IDH2 MDH2的活性(圖4M-P)。這些結果表明,敲除SUCLG2會(huì )降低酶活性或蛋白質(zhì)穩定性,從而抑制與線(xiàn)粒體功能相關(guān)的關(guān)鍵代謝酶的功能。

 

 

5. TRIM21通過(guò)K63-連接泛素化介導的溶酶體途徑誘導SUCLG2降解

        作者進(jìn)行了環(huán)己亞胺(CHX)酶切實(shí)驗,檢測SUCLG2蛋白在LUAD細胞系(A549、HCC827H1299)和BEAS-2B細胞中的穩定性。結果顯示,與A549、HCC827H1299細胞相比,SUCLG2蛋白在BEAS-2B細胞中的降解速度明顯加快(圖5A)。這些結果表明,SUCLG2LUAD中的高表達是由于蛋白質(zhì)穩定性的增強。因此,作者研究了SUCLG2的降解途徑。作者發(fā)現,用CHX處理A549細胞24小時(shí)后,SUCLG2的蛋白水平明顯下降,加入溶酶體抑制劑氯喹(CQ)后可以恢復,但蛋白酶體抑制劑MG132不能恢復(圖5B)。此外,作者通過(guò)加入MG132CQ檢測了SUCLG2的泛素化水平,發(fā)現加入CQ而不是MG132 時(shí),SUCLG2的泛素化顯著(zhù)增加(圖5C)。然后作者檢測了泛素化類(lèi)型,發(fā)現在用CQ處理的A549細胞中,SUCLG2K63-連接泛素化上調(圖5D)。這些結果表明,SUCLG2蛋白是通過(guò)K63鏈接泛素化介導的溶酶體途徑降解的。

        為了確定SUCLG2E3連接酶,作者進(jìn)行了質(zhì)譜分析,發(fā)現TRIM21是一種推定的SUCLG2相互作用蛋白(圖5E)。作者利用免疫沉淀技術(shù)驗證了 SUCLG2 TRIM21A549細胞中的相互作用(圖5F)。然后,作者檢測了過(guò)表達或敲除TRIM21時(shí)SUCLG2 的蛋白水平。結果顯示,過(guò)表達TRIM21會(huì )降低A549細胞中SUCLG2蛋白的表達(圖5G)。此外,過(guò)表達TRIM21會(huì )加快CHX處理后SUCLG2的降解速度(圖5H)。同時(shí),作者發(fā)現在LUAD細胞和BEAS-2B細胞中,TRIM21SUCLG2的蛋白表達呈負相關(guān)(圖5I)。在LUAD組織中也觀(guān)察到了類(lèi)似的趨勢。TRIM21的蛋白表達與SUCLG2、SIRT5SUCLG2呈負相關(guān),未見(jiàn)一致趨勢(圖5J)。作者進(jìn)一步探討了TRIM21介導的SUCLG2泛素鏈連接類(lèi)型,過(guò)表達TRIM21增加了 SUCLG2K63連接泛素化(圖5K)??傊?,這些數據支持 TRIM21 通過(guò) K63 連接泛素化 SUCLG2,然后通過(guò)溶酶體降解的模型。

        作者接下來(lái)確定了受TRIM21調控的SUCLG2泛素化位點(diǎn)。利用 PhosphoSitePlus,作者確定了K101、K118、K132、K200K386SUCLG2的推定泛素化位點(diǎn)(圖 5L)。然后,作者構建了含有指定突變(K101R、K118R、K132R、K200RK386R)的SUCLG2質(zhì)粒。作者發(fā)現,當TRIM21被過(guò)表達時(shí),只有SUCLG2K200R的泛素化沒(méi)有發(fā)生變化(圖5M)。接下來(lái),作者測量了野生型SUCLG2SUCLG2WT)和 SUCLG2K200R 突變體的穩定性。在用CHX處理細胞時(shí),SUCLG2K200R 的降解速度比 SUCLG2WT 慢得多。此外,TRIM21的過(guò)表達并不能提高SUCLG2K200R的降解率(圖5N)。這些數據表明,SUCLG2K200TRIM21的主要泛素化位點(diǎn)。

 

 

6. SUCLG2K93-琥珀?;绊?span>TRIM21介導的SUCLG2降解

        SUCLG2定位于線(xiàn)粒體基質(zhì),是將琥珀酰-CoA轉化為琥珀酸的關(guān)鍵。因此,作者推測琥珀?;瘯?huì )影響SUCLG2的功能。首先,作者利用共轉印證明了SUCLG2蛋白可被琥珀?;▓D6A)。利用PhosphoSitePlus和質(zhì)譜分析結果,作者確定K78、K93K338SUCLG2的假定琥珀?;稽c(diǎn)(圖6B)。為了確定SUCLG2的主要琥珀?;稽c(diǎn),作者構建了含有所述突變(K78R、K93R K338R)的SUCLG2質(zhì)粒,發(fā)現與SUCLG2WT相比,只有SUCLG2K93R的琥珀?;瘻p少(圖6C)。接下來(lái)作者測量了SUCLG2WTSUCLG2K93R的穩定性。用CHX處理細胞時(shí),SUCLG2K93R蛋白水平的下降速度比SUCLG2WT快(圖6D)。這些結果表明,SUCLG2K93SUCLG2的主要琥珀?;稽c(diǎn),其突變會(huì )降低蛋白在LUAD細胞中的穩定性。

        作者接下來(lái)探討了SUCLG2的琥珀?;欠駮?huì )調控其泛素化。作者進(jìn)行了聯(lián)合泛素化檢測,發(fā)現與SUCLG2WT相比,SUCLG2K93R的泛素化作用更強(圖6E)。這一結果表明,SUCLG2K93R突變體影響了SUCLG2的泛素化。作者還發(fā)現TRIM21更傾向于結合SUCLG2K93R并增加其泛素化(圖6FG)。此外,與SUCLG2WT相比,SUCLG2K93R結合了更多的p62(圖 6H)。這些結果證實(shí),SUCLG2K93R通過(guò)增加 TRIM21介導的泛素化和溶酶體降解來(lái)促進(jìn)其降解。

 

 

7. SIRT5 SUCLG2的脫琥珀?;覆⒂绊懫涞鞍追€定性

        脫琥珀?;饕梢蕾?lài)NAD+ SIRT家族調控。作者試圖確定哪種SIRT參與了SUCLG2的脫琥珀?;?。迄今為止,已有報道稱(chēng)SIRT5SIRT7是線(xiàn)粒體中的脫琥珀?;?。作者研究了SIRT5SIRT7是否能使SUCLG2去琥珀?;⒂绊懫涔δ?。在過(guò)表達SIRT5的細胞中,琥珀?;?span>SUCLG2水平明顯低于含有空載體的細胞(圖7A)。圖7B顯示,敲除SIRT5增加了SUCLG2的琥珀酸化。接下來(lái),作者通過(guò)共顯微鏡(co-IP)驗證了SUCLG2SIRT5之間的相互作用。結果顯示,SUCLG2 SIRT5相互作用(圖 7C、D)。為了進(jìn)一步驗證它們之間的相互作用,作者進(jìn)行了免疫熒光和線(xiàn)粒體分離試驗。結果顯示,SIRT5SUCLG2在線(xiàn)粒體中共位(圖 7EF),表明SIRT5SUCLG2相互作用。

        作者接下來(lái)探討了SIRT5SUCLG2之間的關(guān)系。首先,過(guò)表達或敲除SIRT5,并檢測SUCLG2的表達。敲除SIRT5導致SUCLG2蛋白水平升高,而過(guò)表達SIRT5 則降低了SUCLG2的表達(圖7G、H)。利用CHX阻斷SUCLG2的蛋白合成,作者發(fā)現過(guò)表達SIRT5會(huì )加速SUCLG2的降解(圖7I)。接著(zhù),作者發(fā)現過(guò)表達SIRT5 會(huì )顯著(zhù)增加SUCLG2的泛素化水平(圖7J),而敲除SIRT5則會(huì )減少SUCLG2的泛素化(圖7K)。作者進(jìn)一步檢測了SIRT5誘導的SUCLG2泛素鏈的類(lèi)型。過(guò)表達 SIRT5增加了SUCLG2K63連接泛素化(圖7L)。作者還利用共轉錄分析發(fā)現,在A549細胞中,過(guò)表達SIRT5可促進(jìn)SUCLG2TRIM21p62的結合(圖7M,N)。這些結果表明,SIRT5通過(guò)K63連接泛素化SUCLG2,然后通過(guò)溶酶體途徑降解。

        接下來(lái),作者探討了SIRT5SUCLG2K93R 之間的關(guān)系。作者發(fā)現SIRT5并不影響SUCLG2K93R的琥珀?;▓D7O)。綜上所述,這些結果表明SIRT5SUCLG2 Lys93上的脫琥珀?;?,促進(jìn)了TRIM21介導的SUCLG2降解。

 

 

8. 抑制SUCLG2K93上的琥珀?;瘯?huì )導致LUAD細胞線(xiàn)粒體功能障礙并減少腫瘤發(fā)生

        為了進(jìn)一步研究TRIM21是否通過(guò)調控SUCLG2的泛素化和降解來(lái)影響腫瘤的發(fā)生,作者在A549H1299細胞中過(guò)表達了TRIM21SUCLG2,細胞生長(cháng)實(shí)驗顯示,過(guò)表達TRIM21抑制了A549H1299細胞的生長(cháng)。然而,SUCLG2的表達克服了過(guò)表達TRIM21對細胞增殖的抑制作用(圖8A,B)。同樣,SIRT5也會(huì )抑制A549H1299細胞的生長(cháng),而SUCLG2會(huì )降低過(guò)表達SIRT5對細胞生長(cháng)的抑制作用(圖8CD)。這些結果表明,SUCLG2介導了SIRT5TRIM21LUAD細胞增殖的功能。為了給開(kāi)發(fā)靶向SUCLG2的抗腫瘤藥物提供理論依據,作者去除了內源性SUCLG2,并將野生型SUCLG2SUCLG2WT)或SUCLG2K93R突變體穩定地重新導入A549細胞(圖8E)。作者評估了SUCLG2K93R 突變體對線(xiàn)粒體功能的影響,并使用 TEM觀(guān)察線(xiàn)粒體的形態(tài)變化。A549-SUCLG2WT細胞中的線(xiàn)粒體嵴完整,形態(tài)特征正常。然而,A549-SUCLG2K93R細胞中的線(xiàn)粒體出現空泡化和腫脹,嵴斷裂(圖8F)。為了進(jìn)一步確定線(xiàn)粒體質(zhì)量的差異,作者檢測了A549-SUCLG2WTA549-SUCLG2K93R細胞的mtDNA拷貝數。作者發(fā)現,與A549-SUCLG2WT細胞相比,A549-SUCLG2K93R細胞的mtDNA拷貝數減少了(圖8G)。作者還發(fā)現,與 A549-SUCLG2WT 細胞相比,ROS A549-SUCLG2K93R 細胞中明顯積累(圖 8H)。A549-SUCLG2WT細胞中的ATP含量高于A549-SUCLG2K93R細胞(圖8I)。作者的研究結果表明,A549-SUCLG2WT 的線(xiàn)粒體功能優(yōu)于 A549-SUCLG2K93R。接下來(lái),作者在 A549-SUCLG2WT A549-SUCLG2K93R 細胞中進(jìn)行了細胞增殖試驗。結果顯示,SUCLG2K93R 突變體抑制了細胞增殖(圖 8J)。然后,作者在異種移植模型中評估了 A549-SUCLG2K93R 細胞的腫瘤發(fā)生情況。與A549-SUCLG2WT相比,A549-SUCLG2細胞的異種移植物顯示腫瘤重量和體積減少(圖8K-M),IHC結果顯示,與SUCLG2WT腫瘤相比,SUCLG2K93R突變體腫瘤的Ki67表達減少,TTF1表達增加(圖8N)。這些結果表明,抑制SUCLG2K93上的琥珀?;瘯?huì )導致線(xiàn)粒體功能障礙,減少LUAD細胞的腫瘤發(fā)生。

 

 

結論:

        綜上所述,作者的研究闡明了SUCLG2在線(xiàn)粒體功能障礙中的作用,闡明了SUCLG2LUAD中琥珀?;閷У牡鞍灼胶鈾C制,從而為開(kāi)發(fā)靶向SUCLG2的抗腫瘤藥物提供了理論依據。

實(shí)驗方法:

        RT-qPCR檢測、免疫印跡和蛋白質(zhì)印跡、免疫熒光檢測、免疫組化、mtDNA提取和分析、ATP生產(chǎn)測量、線(xiàn)粒體和胞質(zhì)溶膠提取、MDH2活性的測量、IDH2活性的測量、ME2活性的測量、GAPDH活性的測量、琥珀?;?span>4D質(zhì)譜分析、非靶向代謝組學(xué)、細胞培養和轉染、細胞增殖檢測、transwell遷移檢測和劃痕傷口愈合檢測、CRISPR-Cas9介導的基因破壞、細胞內ROS檢測、體內異種移植檢測

參考文獻:

        Hu, Q., Xu, J., Wang, L., Yuan, Y., Luo, R., Gan, M., Wang, K., Zhao, T., Wang, Y., Han, T., Wang, J.-B., SUCLG2 Regulates Mitochondrial Dysfunction through Succinylation in Lung Adenocarcinoma. Adv. Sci. 2023, 2303535.