摘要分享——巨噬細(xì)胞極化近期文獻(xiàn)

         巨噬細(xì)胞是一種極具異質(zhì)性和可塑性的細(xì)胞，不僅在生理?xiàng)l件下具有重要作用，而且在炎癥過(guò)程中也具有重要作用（包括引發(fā)炎癥和消除炎癥）。20 世紀(jì) 90 年代初，人們描述了巨噬細(xì)胞的兩種不同表型：一種稱為經(jīng)典活化（或炎癥）巨噬細(xì)胞（M1），另一種稱為替代活化（或傷口愈合）巨噬細(xì)胞（M2）。目前已知，將巨噬細(xì)胞功能極化為兩類是對(duì)巨噬細(xì)胞異質(zhì)性和可塑性的過(guò)度簡(jiǎn)化描述；事實(shí)上，有必要考慮功能狀態(tài)的連續(xù)性?？傊?，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，巨噬細(xì)胞極化是一個(gè)多因素過(guò)程，其中可能涉及大量因素，從而產(chǎn)生不同的活化情況。一旦巨噬細(xì)胞采用了一種表型，它仍有能力繼續(xù)變化以應(yīng)對(duì)新的環(huán)境影響。極化的可逆性具有重要的治療價(jià)值，尤其是在M1/M2失衡起致病作用的疾病中。

最新相關(guān)文章摘要：

1. 一種基于環(huán)糊精的pH響應(yīng)型micro RNA遞送平臺(tái)，以M1 到M2巨噬細(xì)胞極化為目標(biāo)，用于敗血癥治療

         盡管抗感染治療和輸液復(fù)蘇等對(duì)癥和支持療法在診斷和治療敗血癥方面有所改進(jìn)，但敗血癥的死亡率仍然很高?；诤怂岬乃幬锞哂兄委煗摿?，但其穩(wěn)定性差和輸送效率低阻礙了其廣泛應(yīng)用。本研究證實(shí)，miR-223能將促炎的 M1 巨噬細(xì)胞極化為抗炎的 M2 巨噬細(xì)胞。研究人員合成并開發(fā)了一種 pH 值敏感的納米給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)由 β-環(huán)糊精-聚(2-(二異丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯)/二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（β-CD-PDPA/DSPE-PEG）組成，可靶向 M1 巨噬細(xì)胞，并將 miR-223 包封到納米顆粒（NPs）中用于敗血癥治療。NPs/miR-223 具有良好的生物安全性、穩(wěn)定性和高輸送效率，體外 pH 值響應(yīng)性良好。體內(nèi)研究表明，NPs/miR-223 能優(yōu)先在炎癥部位積聚和保留，從而減輕炎癥，提高敗血癥小鼠的存活率，同時(shí)表現(xiàn)出理想的生物安全性。在機(jī)制上，NPs/miR-223 通過(guò)靶向 Pknox1 和抑制 NF-κB 信號(hào)通路的激活來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，從而達(dá)到抗炎效果。綜上所述，本文所述的 miRNA 遞送載體為敗血癥治療提供了一種新方法，并加速了核酸藥物的發(fā)展。

2. 內(nèi)皮細(xì)胞外泌體Lnc NEAT1 通過(guò)DDX3X/NLRP3軸調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)骨再生

         背景：骨再生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及骨生成和炎癥之間的相互作用。微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞在骨代謝中起著重要作用。大量證據(jù)表明，外泌體傳遞的 lncRNA 是各種生物過(guò)程，尤其是骨生成過(guò)程中細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵納米載體。然而，外泌體與巨噬細(xì)胞之間調(diào)控關(guān)系的內(nèi)在機(jī)制尚待澄清。本研究旨在探討人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）衍生的攜帶核富集轉(zhuǎn)錄本1（NEAT1）的外泌體在M2極化巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的成骨過(guò)程中的作用，并闡明其潛在機(jī)制。

         結(jié)果：我們證實(shí)，表達(dá) NEAT1 的 HUVECs 衍生外泌體可顯著增強(qiáng) M2 極化，并減輕脂多糖（LPS）在體外誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。此外，外泌體誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)基間接促進(jìn)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的遷移和成骨分化。從機(jī)理上講，攜帶 NEAT1 的外泌體顯著降低死盒解旋酶 3X 鏈接（DDX3X）和類結(jié)核受體蛋白 3（NLRP3）的表達(dá)。RAW264.7細(xì)胞轉(zhuǎn)染 DDX3X 過(guò)表達(dá)質(zhì)粒后，NLRP3 蛋白水平明顯升高。此外，外泌體中 NEAT1 的敲除在一定程度上抵消了 Exos 的上述作用。氣囊大鼠模型的結(jié)果表明，HUVECs衍生的外泌體在體內(nèi)顯著增加了抗炎細(xì)胞因子（IL-10），降低了促炎細(xì)胞因子（IL-1β和IL-6），有助于改善LPS誘導(dǎo)的炎癥。在大鼠腓骨缺損模型中，包裹在海藻酸鹽/甲基丙烯酸明膠（Gelatin Methacrylate，GelMA）互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)（IPN）水凝膠中的 HUVECs 衍生外泌體可以促進(jìn)骨再生、促進(jìn)血管生成、增加 M2 極化巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)以及降低 NLRP3 的表達(dá)。

         結(jié)論：HUVECs衍生的外泌體通過(guò)DDX3X/NLRP3調(diào)控軸誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化，從而傳遞NEAT1緩解炎癥，最終在體內(nèi)借助藻酸鹽/凝膠MA IPN水凝膠促進(jìn)骨生成。因此，我們的研究為借助 HUVECs 衍生的外泌體包封復(fù)合水凝膠進(jìn)行骨愈合提供了見(jiàn)解，在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，這種水凝膠在骨組織工程中應(yīng)用具有潛力。

3．FBXO38 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，控制癌癥和結(jié)腸炎的發(fā)展

         巨噬細(xì)胞是一種可塑性很強(qiáng)的細(xì)胞，可對(duì)癌癥和自身免疫性疾病等多種病理情況進(jìn)行不同的調(diào)節(jié)。為了應(yīng)對(duì)各種刺激，巨噬細(xì)胞會(huì)激活不同的內(nèi)在信號(hào)通路，并極化為不同的巨噬細(xì)胞亞群。我們的目標(biāo)是找出可控制巨噬細(xì)胞極化并影響癌癥或結(jié)腸炎發(fā)展的關(guān)鍵新效應(yīng)因子。經(jīng)腫瘤細(xì)胞上清液處理后，巨噬細(xì)胞的 Fbxo38 表達(dá)出現(xiàn)上調(diào)。隨后，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，FBXO38在不影響m1型巨噬細(xì)胞極化的情況下，通過(guò)MAPK和IRF4信號(hào)通路上調(diào)m2型基因的表達(dá)，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞的免疫抑制功能。研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞中缺失 Fbxo38 可阻止腫瘤發(fā)生，并防止 DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎?？紤]到 FBXO38 在 T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中對(duì)腫瘤發(fā)生的不同調(diào)控作用，我們認(rèn)為全面了解 FBXO38 在不同細(xì)胞類型中的功能對(duì)其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化應(yīng)用至關(guān)重要。

4. M2巨噬細(xì)胞衍生的sEV可調(diào)節(jié)促炎性CCR2+巨噬細(xì)胞亞群，促進(jìn)急性心肌梗死后的心臟修復(fù)

         組織駐留的心臟巨噬細(xì)胞亞群介導(dǎo)急性心肌梗死（AMI）后的心臟組織炎癥和修復(fù)。表達(dá)CC趨化因子受體2（CCR2）的巨噬細(xì)胞與M1極化巨噬細(xì)胞表型相似，具有促炎作用，并能將CCR2+循環(huán)單核細(xì)胞招募到梗死的心肌中。來(lái)自CCR2-巨噬細(xì)胞的細(xì)胞外小泡（sEV）表型類似于M2極化巨噬細(xì)胞，可促進(jìn)抗炎活性和心臟修復(fù)。在本文中，作者從骨髓衍生的 M2 極化巨噬細(xì)胞中獲得了 M2 巨噬細(xì)胞衍生的 sEV（M2EV），用于心肌內(nèi)注射和重現(xiàn) sEV 在缺血再灌注（I/R）損傷心臟中介導(dǎo)的抗炎活性。大鼠和豬分別接受了假手術(shù)、未經(jīng)治療的 I/R，或經(jīng)過(guò)自體 M2EV 治療的 I/R。M2EV 挽救了心臟功能，減輕了損傷標(biāo)志物、梗死面積和疤痕面積。M2EV抑制了CCR2+巨噬細(xì)胞的數(shù)量，減少了單核細(xì)胞衍生的CCR2+巨噬細(xì)胞向梗死部位的招募，誘導(dǎo)了M1到M2巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，并促進(jìn)了新生血管的形成。對(duì)M2EV micro RNA含量的分析發(fā)現(xiàn)了豐富的miR-181b-5p，它能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的葡萄糖攝取、糖酵解并減輕線粒體活性氧的生成。對(duì) miR-181b-5p 進(jìn)行功能性阻斷不利于 M2EV 發(fā)揮有益作用，并導(dǎo)致其無(wú)法抑制 CCR2+ 巨噬細(xì)胞的數(shù)量和梗死面積。綜上所述，這項(xiàng)研究表明，M2EV 可挽救心肌功能，改善心肌修復(fù)，并通過(guò) miR-181b-5p 依賴性機(jī)制調(diào)節(jié) CCR2+ 巨噬細(xì)胞，為無(wú)細(xì)胞療法治療 AMI 提供了一種選擇。

5. 蝸牛啟發(fā)的 AFG/GelMA 水凝膠通過(guò)炎癥細(xì)胞因子抑制和巨噬細(xì)胞極化加速糖尿病傷口愈合

         糖尿病足潰瘍（DFUs）是一種嚴(yán)重且快速增長(zhǎng)的糖尿病并發(fā)癥，但治療糖尿病足潰瘍?nèi)允且豁?xiàng)挑戰(zhàn)，因?yàn)楝F(xiàn)有的療法費(fèi)用昂貴且反應(yīng)不靈敏。最近，我們發(fā)現(xiàn)一種來(lái)自蝸牛粘液的天然粘合劑可以促進(jìn)皮膚傷口愈合。其中，AFG 是蝸牛粘液中的主要生物活性成分，而 GelMA 則是模擬蝸牛粘液中蛋白質(zhì)的支架。這種仿生物水凝膠具有很強(qiáng)的組織粘附性、強(qiáng)大的抗炎活性和良好的生物相容性。在 STZ 誘導(dǎo)的 1 型糖尿病大鼠和 db/db 小鼠模型(自發(fā)性Ⅱ型糖尿病小鼠)中，可生物降解的 AFG/GelMA 水凝膠在單次處理后可明顯促進(jìn)慢性傷口愈合。進(jìn)一步的機(jī)理研究表明，該水凝膠能吸附促炎細(xì)胞因子，顯著減輕炎癥反應(yīng)，并通過(guò)抑制 NF-?B 信號(hào)通路下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M2 表型極化。綜上所述，生物啟發(fā)水凝膠能有效促進(jìn)慢性傷口從炎癥階段向增殖階段過(guò)渡。這些數(shù)據(jù)表明，AFG/GelMA 水凝膠是一種很有前景的治療慢性糖尿病傷口的生物材料。

6. NR_109/FUBP1/c-Myc軸調(diào)控TAM極化并重塑腫瘤微環(huán)境以促進(jìn)癌癥發(fā)展

         背景：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境（TME）的主要組成部分，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。由于 TAMs 的異質(zhì)性和可塑性，調(diào)節(jié) TAMs 的極化狀態(tài)被認(rèn)為是一種潛在的腫瘤治療策略。長(zhǎng)非編碼 RNA（lncRNA）與各種生理和病理過(guò)程都有關(guān)聯(lián)，但 lncRNA 如何操縱 TAMs 極化狀態(tài)的內(nèi)在機(jī)制仍不清楚，有待進(jìn)一步研究。

         方法：微陣列分析用于描述參與THP-1誘導(dǎo)的M0、M1和M2樣巨噬細(xì)胞的lncRNA譜。在這些差異表達(dá)的lncRNA中，我們進(jìn)一步研究了NR_109在M2樣巨噬細(xì)胞極化中的功能，以及NR_109介導(dǎo)的條件培養(yǎng)基或巨噬細(xì)胞在體外和體內(nèi)對(duì)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和TME重塑的影響。此外，我們還揭示了NR_109如何與遠(yuǎn)上游元件結(jié)合蛋白1（FUBP1）相互作用，通過(guò)與JVT-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻礙泛素化修飾，從而調(diào)節(jié)蛋白的穩(wěn)定性。最后，我們檢測(cè)了腫瘤患者的切片，探究了NR_109與相關(guān)蛋白表達(dá)的相關(guān)性，顯示了NR_109的臨床意義。

         結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)lncRNA NR_109在M2樣巨噬細(xì)胞中高表達(dá)。敲除NR_109會(huì)阻礙IL-4誘導(dǎo)的M2樣巨噬細(xì)胞極化，并顯著降低M2樣巨噬細(xì)胞在體外和體內(nèi)支持腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的活性。從機(jī)理上講，NR_109與JVT-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合FUBP1的C端結(jié)構(gòu)域，阻礙泛素介導(dǎo)的FUBP1降解，激活c-Myc轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)M2樣巨噬細(xì)胞極化。同時(shí)，作為一種轉(zhuǎn)錄因子，c-Myc 能與 NR_109 的啟動(dòng)子結(jié)合，增強(qiáng) NR_109 的轉(zhuǎn)錄。臨床上，在腫瘤組織的 CD163+ TAMs 中發(fā)現(xiàn)了 NR_109 的高表達(dá)，并且與胃癌和乳腺癌患者的臨床分期呈正相關(guān)。

         結(jié)論：我們的研究首次發(fā)現(xiàn)，NR_109通過(guò)NR_109/FUBP1/c-Myc正反饋環(huán)路在調(diào)節(jié)M2樣巨噬細(xì)胞的表型重塑和功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，NR_109在癌癥的診斷、預(yù)后和免疫治療方面具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力。