Exosomes derived from natural killer cells exert therapeutic effect in melanoma
Exosomes derived from natural killer cells exert therapeutic effect in melanoma. Theranostics, 2017 (IF: 8.712)
黑色素瘤 (melanoma) 是發(fā)病頻率最高的，來源于黑色素細(xì)胞的一類惡性腫瘤，常見于皮膚、黏膜、眼脈絡(luò)膜等部位。黑色素瘤生長迅速，惡性程度高，存活率低，因此該疾病的治療對(duì)內(nèi)科醫(yī)生仍是挑戰(zhàn)。治療黑色素瘤的常見方法：外科治療、化學(xué)治療和放射治療。目前有關(guān)黑色素瘤免疫機(jī)制的研究為有效治療這種疾病提供了新的治療思路和策略。
自然殺傷細(xì)胞 (natural killer，NK)是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。機(jī)體防御癌細(xì)胞的兩種細(xì)胞毒性通路：細(xì)胞質(zhì)顆粒毒素-穿孔素 (perforin)，當(dāng)NK與靶細(xì)胞接觸激發(fā)顆粒胞吐，釋放穿孔素，結(jié)合顆粒酶，通過聚合作用在靶細(xì)胞表面形成小孔，進(jìn)而介導(dǎo)殺傷作用；靶細(xì)胞死亡受體Fas結(jié)合其配體FasL，使靶細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡。NK在治療乳腺癌和白血病 (如急性髓性白血病) 中有重要作用。黑色素瘤通過下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體 I 類分子表達(dá)，抑制NK的NKp30、NKp44和NKG2D表達(dá)，進(jìn)而損壞機(jī)體固有的細(xì)胞溶解能力。
外泌體攜帶著親本細(xì)胞的膜狀和細(xì)胞質(zhì)成分，是細(xì)胞間信息傳遞的一種新型方式，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，包括：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、凝結(jié)、抗病力和腫瘤的免疫逃逸。外周血單核細(xì)胞來源的外泌體與免疫監(jiān)督有關(guān)；樹突狀細(xì)胞來源的外泌體具有免疫激活能力，可以治療腫瘤；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體通過抑制MAPK通路來發(fā)揮抗癌抗菌素作用。盡管NK在機(jī)體免疫過程中起重要作用，但有關(guān)NK來源的外泌體功能的研究還鮮有報(bào)道。
在這項(xiàng)研究中，來自韓國慶北國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ahn教授課題組探討了NK細(xì)胞外泌體介導(dǎo)的體外和體內(nèi)抗黑色素瘤的作用。研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞外泌體對(duì)黑色素瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，但對(duì)正常細(xì)胞無影響；通過FasL 抑制劑可減輕其對(duì)黑色素瘤的細(xì)胞毒性；NK細(xì)胞外泌體在體外誘導(dǎo)了黑色素瘤細(xì)胞凋亡。研究人員還利用小鼠模型在體內(nèi)檢測(cè)NK細(xì)胞外泌體的腫瘤抑制作用，發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞外泌體處理后，腫瘤大小顯著降低。這些結(jié)果表明，NK細(xì)胞外泌體對(duì)黑素瘤產(chǎn)生了細(xì)胞毒性作用，值得將其發(fā)展為癌癥的免疫治療策略。
研究路線：
研究結(jié)果：
圖1 NK細(xì)胞外泌體分離與鑒定
圖2 NK細(xì)胞和NK細(xì)胞外泌體中凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)
圖3 NK-92 Exo 對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性的影響具有時(shí)間和劑量依懶性
......