KLHL6缺失通過穩(wěn)定mRNA降解因子roquin2促進(jìn)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的生長和生存

KLHL6缺失通過穩(wěn)定mRNA降解因子roquin2促進(jìn)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的生長和生存^[1]

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的淋巴惡性腫瘤。全基因組和外顯子測序結(jié)果顯示KLHL6存在癌癥相關(guān)的突變。作者研究發(fā)現(xiàn)KLHL6和cullin3組裝形成一個功能性的cullin-RING泛素化連接酶。KLHL6突變通過阻斷其與cullin3之間的作用，從而抑制連接酶活性。在體外實驗和異種移植模型中，KLHL6缺失都有益于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的生長和生存。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)mRNA降解因子roquin2是KLHL6的一個作用底物。roquin2的降解依賴于B細(xì)胞受體的激活，并且需要roquin2第691位酪氨酸的完整性。同時roquin2第691位酪氨酸是roquin2與KLHL6相互作用所必需的。roquin2的穩(wěn)定促進(jìn)腫瘤抑制基因和NF-kB通路抑制子TNFAIP3的mRNA降解。作者因此揭示了KLHL6的腫瘤抑制機制。

研究路線圖：

研究結(jié)果：

圖1 在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中KLHL6突變使其喪失作為cullin-RING泛素化連接酶的作用。

圖2 KLHL6作用和促進(jìn)roquin2的泛素化和降解。

圖3 在ABC型的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中，KLHL6作為腫瘤抑制基因，調(diào)節(jié)其生長和生存。

圖4 不可降解的roquin2突變表型缺失KLHL6。

圖5 KLHL6作為B細(xì)胞受體（BCR）/NF-kB的靶基因，鏈接roquin2降解和BCR信號。

圖6 roquin2的穩(wěn)定下調(diào)BCR受體基因。

圖7 KLHL6-roquin2軸控制NF-kB的激活作用。

1.             Choi, J., et al., Loss of KLHL6 promotes diffuse large B-cell lymphoma growth and survival by stabilizing the mRNA decay factor roquin2. Nat Cell Biol, 2018. 20(5): p. 586-596. （IF=20.060）