細胞焦亡——下一個研究熱點

2017年邵峰院士團隊在nature上發(fā)表了細胞焦亡的新機制，細胞焦亡開始受到極大的關(guān)注。

首先，讓我們來科普一下細胞焦亡：

細胞焦亡又稱細胞炎性壞死，是一種程序性細胞壞死。表現(xiàn)為細胞不斷脹大直至細胞膜破裂，導(dǎo)致細胞內(nèi)容物的釋放進而激活強烈的炎癥反應(yīng)。主要通過炎癥小體介導(dǎo)包含Caspase-1在內(nèi)的多種Caspase的激活，造成包括GSDMD在內(nèi)的多種Gasdermin家族成員發(fā)生剪切和多聚化，造成細胞穿孔，進而引起細胞死亡。

細胞焦亡激活的通路包括依賴Caspase-1的經(jīng)典途徑和依賴Caspase-4、5、11的非經(jīng)典途徑（圖1）。

依賴Caspase-1的細胞焦亡經(jīng)典途徑：

在細菌等刺激下，模式識別受體通過接頭蛋白ASC與Caspase-1的前體結(jié)合，激活 Caspase-1，激活的Caspase-1切割Gasdermin D，生成含氮端活性域的肽段，激活細胞焦亡，同時，活化的Caspase-1對IL-1β和IL-18的前體進行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，并釋放到胞外，募集炎癥細胞聚集，擴大炎癥反應(yīng)。

依賴Caspase-4、5、11的細胞焦亡非經(jīng)典途徑：

活化的Caspase-4、5、11切割Gasdermin D，形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段，誘導(dǎo)細胞膜穿孔，細胞破裂，釋放內(nèi)容物，引起炎癥反應(yīng)。

接下來看下細胞焦亡的國自然基金情況 ：

圖2 細胞焦亡歷年基金情況

由2可看出，細胞焦亡在2018年中標數(shù)71個，而且這兩年是呈直線上升的趨勢。

基金申請競爭激烈，將兩個熱點結(jié)合一塊能夠加大中標的幾率，從下圖就能看出很多人利用了這一點，在一個研究中同時引入了lncRNA 和細胞焦亡。

那么如何將這兩個熱點引入自己的研究呢？下面讓我們通過一篇文獻來套路一下。

背景：動脈粥樣硬化（AS）是一種與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)的炎癥性疾病。據(jù)報道，褪黑素具有顯著的抗炎特性，已被證明對AS有效。最新報道表明，細胞焦亡在AS進展過程中起著關(guān)鍵作用。然而，細胞焦亡是否會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，及其潛在的分子機制仍未被開發(fā)。本研究旨在探討褪黑素對動脈粥樣硬化內(nèi)皮細胞的抗焦亡作用，并探討其可能機制。

結(jié)果：本研究以高脂飲食(HFD)治療ApoE-/-小鼠作為動脈粥樣硬化動物模型。我們發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)給褪黑素12周明顯減少主動脈粥樣硬化斑塊。同時,還下調(diào)焦亡相關(guān)基因的表達,包括NLRP3, ASC, cleaved-caspase1, NF-κB/GSDMD, GSDMD-N termini, IL-1β, and IL-18在褪黑素處理動物的主動脈內(nèi)皮中的表達。在oxl - ldl處理的人主動脈內(nèi)皮細胞(HAECs)中也觀察到一致的抗細胞焦亡作用。我們發(fā)現(xiàn)在HAECs中l(wèi)ncRNA MEG3增強了細胞焦亡。此外，MEG3作為內(nèi)源性spong，通過序列互補作用抑制miR-223的功能，增加NLRP3的表達，增強內(nèi)皮細胞焦亡。此外，miR-223的下調(diào)阻斷了oxl - ldl處理過的HAECs中褪黑素的抗焦亡作用。

結(jié)論：綜上所述，我們的研究結(jié)果表明，褪黑素通過MEG3/miR-223/NLRP3軸在動脈粥樣硬化中抑制內(nèi)皮細胞焦亡，因此褪黑素的替代可能被認為是一種新的策略。

思路：

1.驗證藥物在AS中的治療作用。

2.驗證藥物影響細胞焦亡相關(guān)基因在AS內(nèi)皮細胞中的表達

3.篩選受調(diào)控的細胞焦亡相關(guān)基因為目標基因（這里選擇細胞焦亡信號通路上游的NLRP3），研究調(diào)控該基因的miRNA（這里是已有報道）。

4.根據(jù)miRNA研究調(diào)控焦亡的lncRNA.

關(guān)鍵結(jié)果圖：

Fig1. Melatonin alleviates atherosclerosis. 

Fig2. Downregulation of pyroptosis in aortic intima of HFD-fed ApoE-/- mice with melatonin treatment.

Fig3. Identification of lncRNA-MEG3 as a ceRNA for miR-223.