高分文章揭示：LncRNA 如何助進(jìn)腫瘤免疫逃逸

腫瘤的免疫治療一直是研究的熱點(diǎn)。免疫細(xì)胞或免疫分子的激活首先需要克服腫瘤的免疫逃逸現(xiàn)象,否則機(jī)體的免疫功能無法發(fā)揮效應(yīng)。然而，有的腫瘤細(xì)胞非常狡猾，可偽裝成“好人”，逃過T細(xì)胞的“眼睛”；有的則非常有能耐，還可以反過來攻擊T細(xì)胞，抑制它的功能，稱之為腫瘤免疫逃逸。

LncRNA在腫瘤上的研究是一大熱點(diǎn)，其是否參與調(diào)控腫瘤免疫逃逸？

最近《自然·免疫學(xué)》雜志發(fā)表了NKILA lncRNA promotes tumor immune evasion by sensitizing T cells to activation-induced cell death。該改文章揭示長非編碼RNA NKILA能促使腫瘤特異T細(xì)胞被誘導(dǎo)凋亡，以致其不能開“猛火”攻打腫瘤。研究還提示，可在體外將T細(xì)胞中的NKILA敲除，從而保證回輸?shù)襟w內(nèi)的T細(xì)胞的“火力”，增強(qiáng)免疫治療的效果，達(dá)到更好的抗腫瘤效果。

摘要：

T淋巴細(xì)胞的活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡(AICD)可以被癌癥利用以逃避免疫破壞。研究者證明腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)和1型輔助T細(xì)胞(TH1))對(duì)乳腺癌和肺癌微環(huán)境中的AICD敏感，而不是2型輔助T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。NKILA 為NF-κB相互作用的長非編碼RNA(lncRNA), 通過抑制NF-κB活性，調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)AICD的敏感。機(jī)制上，鈣內(nèi)流通過T細(xì)胞受體信號(hào)通路刺激T細(xì)胞激活鈣調(diào)蛋白，從而從NKILA啟動(dòng)子中去除去乙?；?，增強(qiáng)stat1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。通過增加CTL浸潤，抑制NKILA敲除的CTL有效抑制了小鼠乳腺癌患者來源的異種移植瘤的生長。臨床上, 腫瘤特異性的CTLs和TH1細(xì)胞過表達(dá)NKILA，與細(xì)胞凋亡和患者的預(yù)后不良相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了lncRNAs在確定腫瘤介導(dǎo)的T細(xì)胞AICD中的重要性，并提示在過繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞中，lncRNAs可能提供一種新的抗腫瘤免疫治療。

相關(guān)結(jié)果：

1. 腫瘤浸潤T細(xì)胞亞群對(duì)AICD顯示不同的敏感性

2. NF-κB 失活使激活的T 細(xì)胞對(duì)敏感

為探討CTL對(duì)AICD敏感性的機(jī)制，作者對(duì)與腫瘤溶解物沖擊的樹突狀細(xì)胞共培養(yǎng) 1 d和6 d的靜止T細(xì)胞(d0)和T細(xì)胞，進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析和基因集富集分析。 發(fā)現(xiàn)小孵育1 d 后，AICD抵抗的T細(xì)胞組NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的靶基因，包括凋亡基因如BCL2 BCL2L1,IER3,GADD45B, 顯著上調(diào)，但 6 d后顯著下降。抑制NF-κB顯著增加了anti-CD3-induced d1 T細(xì)胞的凋亡 (圖2)。 這些數(shù)據(jù)表明,NF-κB活性決定了的PHA或腫瘤抗原激活的T細(xì)胞細(xì)胞對(duì)AICD的敏感性。

3. 與NF-κB互作的lncRNA NKILA在激活的T細(xì)胞中上調(diào)

為研究lncRNA是否參與NF-κ B 相關(guān)的腫瘤抗原激活的CTLs對(duì)AICD的敏感性，作者進(jìn)行Iκ B 和 p65的RIP-chip（RIP芯片）分析與這兩個(gè)蛋白結(jié)合的lncRNA。96個(gè)lncRNA同時(shí)與這兩個(gè)蛋白結(jié)合，這96個(gè)中，XLOC_011899, RP11-854K16.3, RP11-315I20.3, 和NKILA, 在d6 T細(xì)胞顯著高于未激活細(xì)胞。PCR驗(yàn)證也得到相關(guān)結(jié)果，但只有NKILA shRNA干擾后可顯著降低d6 T cells 被anti-CD3誘導(dǎo)凋亡。作者進(jìn)一步用pull down 等進(jìn)一步驗(yàn)證lncRNA NKILA 與這兩個(gè)蛋白的結(jié)合擊相互調(diào)控作用。