高分文章揭示：LncRNA 如何助進腫瘤免疫逃逸

腫瘤的免疫治療一直是研究的熱點。免疫細胞或免疫分子的激活首先需要克服腫瘤的免疫逃逸現(xiàn)象,否則機體的免疫功能無法發(fā)揮效應。然而，有的腫瘤細胞非常狡猾，可偽裝成“好人”，逃過T細胞的“眼睛”；有的則非常有能耐，還可以反過來攻擊T細胞，抑制它的功能，稱之為腫瘤免疫逃逸。

LncRNA在腫瘤上的研究是一大熱點，其是否參與調控腫瘤免疫逃逸？

最近《自然·免疫學》雜志發(fā)表了NKILA lncRNA promotes tumor immune evasion by sensitizing T cells to activation-induced cell death。該改文章揭示長非編碼RNA NKILA能促使腫瘤特異T細胞被誘導凋亡，以致其不能開“猛火”攻打腫瘤。研究還提示，可在體外將T細胞中的NKILA敲除，從而保證回輸?shù)襟w內的T細胞的“火力”，增強免疫治療的效果，達到更好的抗腫瘤效果。

摘要：

T淋巴細胞的活化誘導細胞死亡(AICD)可以被癌癥利用以逃避免疫破壞。研究者證明腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)和1型輔助T細胞(TH1))對乳腺癌和肺癌微環(huán)境中的AICD敏感，而不是2型輔助T細胞和調節(jié)性T細胞。NKILA 為NF-κB相互作用的長非編碼RNA(lncRNA), 通過抑制NF-κB活性，調節(jié)T細胞對AICD的敏感。機制上，鈣內流通過T細胞受體信號通路刺激T細胞激活鈣調蛋白，從而從NKILA啟動子中去除去乙?；福鰪妔tat1介導的轉錄。通過增加CTL浸潤，抑制NKILA敲除的CTL有效抑制了小鼠乳腺癌患者來源的異種移植瘤的生長。臨床上, 腫瘤特異性的CTLs和TH1細胞過表達NKILA，與細胞凋亡和患者的預后不良相關。這一發(fā)現(xiàn)強調了lncRNAs在確定腫瘤介導的T細胞AICD中的重要性，并提示在過繼轉移的T細胞中，lncRNAs可能提供一種新的抗腫瘤免疫治療。

相關結果：

1. 腫瘤浸潤T細胞亞群對AICD顯示不同的敏感性

2. NF-κB 失活使激活的T 細胞對敏感

為探討CTL對AICD敏感性的機制，作者對與腫瘤溶解物沖擊的樹突狀細胞共培養(yǎng) 1 d和6 d的靜止T細胞(d0)和T細胞，進行轉錄組分析和基因集富集分析。 發(fā)現(xiàn)小孵育1 d 后，AICD抵抗的T細胞組NF-κB轉錄因子的靶基因，包括凋亡基因如BCL2 BCL2L1,IER3,GADD45B, 顯著上調，但 6 d后顯著下降。抑制NF-κB顯著增加了anti-CD3-induced d1 T細胞的凋亡 (圖2)。 這些數(shù)據(jù)表明,NF-κB活性決定了的PHA或腫瘤抗原激活的T細胞細胞對AICD的敏感性。

3. 與NF-κB互作的lncRNA NKILA在激活的T細胞中上調

為研究lncRNA是否參與NF-κ B 相關的腫瘤抗原激活的CTLs對AICD的敏感性，作者進行Iκ B 和 p65的RIP-chip（RIP芯片）分析與這兩個蛋白結合的lncRNA。96個lncRNA同時與這兩個蛋白結合，這96個中，XLOC_011899, RP11-854K16.3, RP11-315I20.3, 和NKILA, 在d6 T細胞顯著高于未激活細胞。PCR驗證也得到相關結果，但只有NKILA shRNA干擾后可顯著降低d6 T cells 被anti-CD3誘導凋亡。作者進一步用pull down 等進一步驗證lncRNA NKILA 與這兩個蛋白的結合擊相互調控作用。