RNA m6A甲基化-癌癥大偵探

      近期，RNA m6A甲基化成為研究者追捧的對象。越來越多的證據(jù)表明，RNA m6A甲基化對RNA的產(chǎn)生/代謝有巨大的影響，并參與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病機(jī)制。但目前，RNA m6A甲基化在各種腫瘤中的分子機(jī)制尚未得到全面的闡明。那么小編今天和大家分享一下RNA m6A在癌癥中研究的新進(jìn)展。
  首先，讓我們來了解一下RNA m6A甲基化。RNA m6A甲基化是一種最常見的甲基化，在大約25%的轉(zhuǎn)錄本都有發(fā)生。RNA m6A修飾調(diào)控RNA剪接、易位、穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。m6A的沉積是由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物編碼的，該復(fù)合物涉及三個同源因子，即編碼器、消碼器和讀碼器。m6A甲基化是由一系列甲基轉(zhuǎn)移酶（METTL3/14，WTAP，RBM15/15B，KIAA1429，m6A編碼器）、去甲基酶（FTO和ALKBH5，m6A消碼器）和識別碼（YTHDF1/2/3，YTHDC1， HNRNPA2B1， HNRNPC， eIF3， FMR1，LRPPRC，m6A讀碼器）協(xié)調(diào)的動態(tài)可逆過程，如圖所示。

 
  m6A修飾與腫瘤的增殖、分化、致瘤、增殖、侵襲性、轉(zhuǎn)移性相關(guān)，在惡性腫瘤中起癌基因或癌旁基因的作用。它與急性髓性白血病、惡性膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌、直腸癌、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，如圖所示。
 

一、RNA m6A甲基化在癌癥中的應(yīng)用
   1.膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
   在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中，敲除METTL3或METTL14可降低m6A修飾，上調(diào)ADAM19、EPHA3、KLF4等關(guān)鍵癌基因的表達(dá)，下調(diào)CDKN2A、BRCA2、TP53I11等多種腫瘤抑制因子的表達(dá)，從而促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的生長、自我更新和腫瘤發(fā)生。 
   2.肺癌     
   m6A去甲基化酶FTO被認(rèn)為是肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）的預(yù)后因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲，但通過調(diào)控MZF1表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡。METTL3作為肺癌的致癌基因，通過增加EGFR和TAZ的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生長、存活和侵襲。METTL3-eIF3引起的mRNA循環(huán)促進(jìn)肺腺癌的轉(zhuǎn)譯和癌變。這些研究為了解METTL3和FTO在肺癌中的重要作用提供了見解。
   3.肝細(xì)胞癌
   METTL3與HCC患者預(yù)后不良有關(guān)，通過依賴YTHDF2的SOCS2轉(zhuǎn)錄后沉默促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖、遷移和集落形成。另外，METTL14是一種抗轉(zhuǎn)移因子，通過調(diào)節(jié)m6A依賴的miRNA處理在HCC中發(fā)揮著良好的作用。MiR-145通過靶向其mRNA 3 ' UTR下調(diào)YTHDF2。綜上所述，METTL3上調(diào)或METTL14下調(diào)可預(yù)測HCC患者預(yù)后不良，并可導(dǎo)致HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。METTL3通過miR-145/m6A/ YTHDF2依賴軸抑制HCC中SOCS2的表達(dá)。這些研究為肝癌發(fā)生的表觀遺傳改變提供了一個新的維度。 
   4.乳腺癌和直腸癌     
   METTL3與哺乳動物乙型肝炎x-相互作用蛋白(HBXIP)的表達(dá)有關(guān)，在乳腺癌中表現(xiàn)出侵襲性。HBXIP誘導(dǎo)的METTL3通過抑制腫瘤抑制因子let-7 g促進(jìn)乳腺癌的增殖。此外，ALKBH5降低了NANOG mRNA中m6A的水平，增強(qiáng)了其穩(wěn)定性，導(dǎo)致乳腺癌干細(xì)胞(BCSCs)中NANOG mRNA和蛋白水平升高。 
   5.急性骨髓性白血病     
   FTO在AML中高表達(dá)，伴有t（11q23）/MLL重排、t（15;17）/PML-RARA、FLT3-ITD或NPM1突變，促進(jìn)白血病細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生。METTL3 /14表達(dá)于造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞(HSPCs)和AML細(xì)胞中，控制HSPCs最終的髓樣分化，促進(jìn)AML的存活和增殖。另外，WTAP作用于細(xì)胞增殖，抑制白血病的分化。
二、m6A在癌癥治療中的應(yīng)用
   m6A修飾為各種癌癥的治療指明了新的方向。m6A修飾的調(diào)控物或抑制劑可能為癌癥提供潛在的治療策略。例如：甲氯滅酸(MA)作為一種選擇性的FTO抑制劑，是一種非甾體類抗炎藥物，與FTO結(jié)合位點競爭；MA的乙酯衍生物MA2增加了m6A修飾，從而抑制腫瘤的進(jìn)展；SPI1是一種造血轉(zhuǎn)錄因子，直接抑制惡性造血細(xì)胞中METTL14的表達(dá)，可能是AML的潛在治療靶點等等。
   總之，RNA m6A參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。但m6A修飾在癌癥中的潛在機(jī)制和癌癥治療還有待進(jìn)一步探索。道路任重道遠(yuǎn)，讓我們繼續(xù)努力吧，期待新的發(fā)現(xiàn)。