AML治療新進(jìn)展：去甲基化藥物和IAP拮抗劑聯(lián)用

   急性髓性白血病（Acute myeloid leukemia, AML）中普遍存在著DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的突變導(dǎo)致腫瘤抑制基因表達(dá)被抑制。針對高甲基化水平的去甲基化藥物研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，但其中一個問題是對老年AML患者療效優(yōu)先。除了新一代去甲基化藥物的研發(fā)之外，強化治療、持續(xù)治療、搶先治療和組合治療都是提升治療效果的手段。近期，Cell Death & differentiation上發(fā)表了一則去甲基化藥物聯(lián)用ASTX660促進(jìn)AML治療的基礎(chǔ)研究。

   Hypomethylating agents SGI-110，是德西他濱和脫氧鳥苷的二核苷酸，是下一代的HMA，抗胞苷脫氨酶降解，與德西他濱相比可延長體內(nèi)暴露時間。ASTX660 cIAP1/2 和 XIAP拮抗劑。作者研究了SGI-110預(yù)處理后使用ASTX660治療AML的作用和分子機制。結(jié)果如下所示。

圖1 SGI-110協(xié)同ASTX660誘導(dǎo)AML細(xì)胞系細(xì)胞死亡和抑制其克隆生長。a 6種AML細(xì)胞系在SGI-110預(yù)處理24小時后，再使用對應(yīng)濃度的ASTX660處理48小時后通過流式檢測細(xì)胞死亡。其中OCI-AML3細(xì)胞含有DNMT3AR882C突變，對SGI-110協(xié)同ASTX660的處理并不敏感。b 時間點檢測。c 克隆形成能力檢測。

圖2 SGI-110協(xié)同ASTX660誘導(dǎo)治療抵抗的AML病人原代AML細(xì)胞死亡，并對CD34+造血祖細(xì)胞影響較小。a-b SGI-110協(xié)同ASTX660處理AML細(xì)胞和CD34+造血祖細(xì)胞后，通過流式檢測細(xì)胞凋亡結(jié)果。

圖3 在AML細(xì)胞中，SGI-110和ASTX660擁有其靶向活性。a-b SGI-110和ASTX660處理后，DNMT1、 DNMT3A和整理DNA甲基化水平檢測。c-d SGI-110和ASTX660處理后，cIAP1 和 XIAP蛋白水平檢測。e-g 分別干擾cIAP1 和 XIAP后使用SGI-110處理誘導(dǎo)AML細(xì)胞凋亡。

                                      圖4 SGI-110和ASTX660協(xié)同處理上調(diào)凋亡通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄

圖5 SGI-110和ASTX660聯(lián)用激活死亡受體依賴的細(xì)胞凋亡。a-b SGI-110和ASTX660聯(lián)用促進(jìn)TNFR1、DR5和FAS的表達(dá)。c-h 干擾TNFR1、DR5和FAS抑制SGI-110和ASTX660聯(lián)用的促細(xì)胞凋亡效果。
   該文研究展現(xiàn)了SGI-110和ASTX660聯(lián)用在AML治療中的巨大潛力。