Molecular Cell背靠背發(fā)文：RNase L介導(dǎo)的雙鏈RNA病毒感染后轉(zhuǎn)錄及翻譯重編程分子機(jī)制

   大家好，今天小編分享的是近日在頂級(jí)分子生物學(xué)雜志Molecular Cell上背靠背發(fā)表的關(guān)于RNase L天然免疫中作用研究文章。文章信息如下：

                                                                          圖1 研究背景通路圖[1]
   天然免疫是在產(chǎn)生抗體的適應(yīng)性免疫前迅速發(fā)揮識(shí)別和清除病原體的重要防線。它通過(guò)模式識(shí)別受體識(shí)別各類型模式識(shí)別分子后激活相應(yīng)信號(hào)通路和下游基因的表達(dá)達(dá)到防御和清除病原體的目的。在針對(duì)其中之一的雙鏈RNA信號(hào)時(shí)，一方面TLR3、RIG-I、MDA5等識(shí)別后激活下游IRF3/7轉(zhuǎn)錄因子并轉(zhuǎn)錄抗病毒基因如干擾素等。另一方面，2-5A synthetases（OASs）合成2-5A；2-5A結(jié)合至RNase L的ankyrin-repeat sensor結(jié)構(gòu)域后，使其發(fā)生二聚化和高度有序的低聚化，激活RNA剪切活性。激活后，在UN^N位點(diǎn)（分布類型廣泛）切割單鏈RNA，導(dǎo)致普遍性的翻譯抑制。同時(shí)，the serine-threonine kinase protein kinase R (PKR)也催化Eif2α的磷酸化抑制翻譯起始。這里便出現(xiàn)了一個(gè)有趣的問(wèn)題：為什么宿主需立即大量合成抗病毒蛋白的時(shí)候，細(xì)胞下調(diào)了整體翻譯水平呢？其生物學(xué)意義和分子機(jī)制是怎樣的呢？?jī)善恼聫腞Nase L降解mRNA的選擇性、核糖體RNA功能的角度對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了系統(tǒng)研究。
   兩文作者都描述了雙鏈RNA病毒感染后，翻譯水平的下降的同時(shí)mRNA也出現(xiàn)了大量的降解。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在廣譜的基礎(chǔ)性的mRNA降解的同時(shí)，刺激誘導(dǎo)的抗病毒基因如ifnb1、IL-6卻逃逸了RNase L的降解。

                                                                            圖2 文一模式圖[2]
   James M. Burke一文[2]中通過(guò)系統(tǒng)性的研究指出：RNase L能一定程度上促進(jìn)抗病毒基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)這些抗病毒基因mRNA上具有的特定RNase L抵抗信號(hào)使其在該條件下更加穩(wěn)定，進(jìn)而有上述現(xiàn)象。

                                                                             圖3 文二模式圖[1]
   Sneha Rath一文[1]中先從翻譯起始角度研究了該問(wèn)題。發(fā)現(xiàn)：RNase L切割的核糖體RNA仍具有生物功能。作者指出，抗病毒基因mRNA并不能完全抵抗RNase L的切割，但與其他基礎(chǔ)性的mRNA相比，它們的半衰期高2-3倍。通過(guò)對(duì)比RNase L敏感和抵抗的mRNA序列特征，作者指出GC-rich motifs數(shù)量部分影響mRNA的RNase L的抵抗性。
   至此，研究人員闡明雙鏈RNA病毒感染后IRF3/7通路、RNase L、PKR與p-Eif2α、GADD34與p-Eif2α共同介導(dǎo)的宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組重編程過(guò)程。此外，在五月初發(fā)表于cell的Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity一文[3]中，作者指出RNase L同樣降解circRNA從而解除其對(duì)PKR活性的抑制進(jìn)而調(diào)節(jié)天然免疫。小編在當(dāng)時(shí)第一時(shí)間與大家分享了該文，也是小編的一些聯(lián)想與啟發(fā)。也建議感興趣的同學(xué)詳讀。
參考文獻(xiàn)：
1.Rath, S., et al., Concerted 2-5A-Mediated mRNA Decay and Transcription Reprogram Protein Synthesis in the dsRNA Response. Mol Cell, 2019. 75(6): p. 1218-1228 e6.
2.Burke, J.M., et al., RNase L Reprograms Translation by Widespread mRNA Turnover Escaped by Antiviral mRNAs. Mol Cell, 2019. 75(6): p. 1203-1217 e5.
3.Liu, C.X., et al., Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity. Cell, 2019. 177(4): p. 865-880 e21.