國自然熱門領(lǐng)域之鐵死亡

   調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡在各種生理過程中都起著至關(guān)重要的作用，包括器官發(fā)生和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持。鐵死亡是一種新型調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，鐵死亡最早是2012年由Brent R. Stockwell提出的。此前的研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞死亡，但對(duì)其作用機(jī)制認(rèn)識(shí)還不清楚。Erastin處理后的細(xì)胞沒有典型的細(xì)胞凋亡特征，Brent R. Stockwell團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑可以抑制這一過程，并且另一種化合物RSL3也有類似的細(xì)胞死亡表型。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同，鐵死亡過程中沒有細(xì)胞皺縮，染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象，但會(huì)出現(xiàn)線粒體皺縮，脂質(zhì)過氧化增加。傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬，細(xì)胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，說明鐵死亡是鐵離子依賴的過程。

   2019年鐵死亡中標(biāo)項(xiàng)目74項(xiàng)，較2018年增長100%。預(yù)測(cè)2020年中標(biāo)項(xiàng)目超過100項(xiàng)。沒有課題思路的話可以考慮一下鐵死亡，估計(jì)在很長一段時(shí)間內(nèi)鐵絲網(wǎng)中標(biāo)項(xiàng)目將會(huì)居高不下。自噬自從2017年達(dá)到頂峰之后，在國自然申請(qǐng)領(lǐng)域熱度已經(jīng)下來了，所以新的鐵死亡值得重點(diǎn)關(guān)注。pubmed上發(fā)文趨勢(shì)逐年上漲，且高分文獻(xiàn)較多。截止到目前，影響因子超過十分的文章占總文章數(shù)的16.37%，五分以上文章占47.23%。2019年10月，Nature雜志在同一期連續(xù)發(fā)表了兩篇鐵死亡的研究論文。題名分別為：The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis；FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor。

鐵死亡的主要特征：
   當(dāng)細(xì)胞胱氨酸運(yùn)輸?shù)鞍资艿揭种疲ㄈ鏓rastin），胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）會(huì)被耗盡，最終導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）的失活，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化積累，達(dá)到一定程度即可誘發(fā)細(xì)胞死亡，GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接導(dǎo)致這一作用。鐵離子螯合劑可以抑制這一過程。發(fā)育等生理活動(dòng)過程是否有鐵死亡機(jī)制的參與還不是很清楚，但很多疾病均報(bào)道與鐵死亡有關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病，腫瘤，中風(fēng)，腦出血，腦外傷，局部缺血再灌注損傷，腎衰竭等等均與鐵死亡有密切關(guān)系。除了鐵螯合劑，很多抑制或緩解脂質(zhì)過氧化的藥物均可抑制鐵死亡的過程，包括親脂性抗氧化劑，脂質(zhì)過氧化抑制劑等等。鐵死亡過程會(huì)有一些細(xì)胞形態(tài)和生化指標(biāo)的變化，主要有以下特征：
（1）細(xì)胞形態(tài)方面，鐵死亡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞線粒體變小，膜密度增高，嵴減少。細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。
（2）細(xì)胞成分方面，鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化。

  今天我們就講到這，下次帶大家看點(diǎn)別的，再見?。?！