腫瘤細(xì)胞垂死而復(fù)生的秘密！?。?/h1>
欄目：最新研究動(dòng)態(tài)
發(fā)布時(shí)間：2020-06-19
2020年3月30日，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院田聆教授課題組在Molecular Cancer雜志上發(fā)表文章....
2020年3月30日，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院田聆教授課題組在Molecular Cancer雜志上發(fā)表文章“Dying tumor cell-derived exosomal miR-194-5p potentiates survival and repopulation of tumor repopulating cells upon radiotherapy in pancreaticcancer. ”，報(bào)道了外泌體miR-194-5p增強(qiáng)了腫瘤再生細(xì)胞中的DNA損傷反應(yīng)，從而增強(qiáng)了腫瘤的重新增殖。阿司匹林和放療的聯(lián)合使用可能使胰腺癌患者受益。
癌癥放射療法是癌癥治療的主要策略之一，超過一半的癌癥患者接受放射療法以治愈局部病灶或控制不可治愈的癌癥。然而，在胰腺癌等少數(shù)癌癥中，放射治療的效果仍然不令人滿意，這導(dǎo)致了以下事實(shí)：在所有類型的癌癥中，胰腺癌是5年生存率最低的最惡性癌癥之一。作為放射生物學(xué)的“ 5Rs”之一，腫瘤的再繁殖（repopulation）是治療失敗的主要原因。以前的工作表明，在放療后胰腺癌中腫瘤的大量繁殖。但是，其基本機(jī)制仍不清楚。本文研究結(jié)果表明，外泌體miR-194-5p增強(qiáng)了TRC中的DNA損傷反應(yīng)，從而增強(qiáng)了腫瘤的再形成。 阿司匹林和放療的聯(lián)合使用可能使胰腺癌患者受益。
1.從受照射的垂死腫瘤細(xì)胞中釋放的外來體動(dòng)態(tài)增強(qiáng)了腫瘤的再增殖
我們首先研究了放射治療后腫瘤再生的生物學(xué)過程。在體外腫瘤再增殖模型中，我們發(fā)現(xiàn)受輻射的垂死腫瘤細(xì)胞的分泌物在輻射后的早期抑制細(xì)胞增殖，但在后期促進(jìn)細(xì)胞增殖。然而早期的增殖抑制作用很大程度上是由于細(xì)胞來源的外泌體死亡，死亡的腫瘤細(xì)胞衍生的外泌體促進(jìn)了腫瘤的再增殖。
2.死亡的腫瘤細(xì)胞釋放的外來體增強(qiáng)了ALDH1A1的存活+TRCs
我們收集了輻射后存活的胰腺癌細(xì)胞，并通過qPCR陣列分析了腫瘤干細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)譜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存活的細(xì)胞具有更高的干細(xì)胞特性，外來體可能促進(jìn)ALDH1A1的存活+細(xì)胞，在放射治療下，腫瘤細(xì)胞衍生的外來體死亡可提高其存活率。
3.外來體通過促進(jìn)脫氧核糖核酸損傷反應(yīng)來增強(qiáng)真核細(xì)胞的存活
然后，我們探索了垂死的腫瘤細(xì)胞衍生的外來體如何促進(jìn)ALDH1A1的存活+細(xì)胞。數(shù)據(jù)表明，輻射后腫瘤干細(xì)胞的存活涉及到受輻射死亡腫瘤細(xì)胞的外來體調(diào)節(jié)的DNA損傷反應(yīng)，受照射的瀕死腫瘤細(xì)胞衍生的外來體通過促進(jìn)adrenergic receptor而增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞的存活。
4.外泌體miR-194-5p促進(jìn)受損TRCs的修復(fù)
作為外泌體中的重要貨物，我們推測miRNAs可能在真核細(xì)胞的存活中發(fā)揮重要作用。因此，我們進(jìn)行了miRNA-seq研究，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)被證實(shí)的miRNA，miR-196b-5p和miR-194-5p，在垂死的腫瘤細(xì)胞衍生的外體中顯著上調(diào)。結(jié)果表明，腫瘤壞死因子受體細(xì)胞中高濃度的HMGA2促進(jìn)了它們的干細(xì)胞性和癌癥進(jìn)展，但對(duì)受照射腫瘤壞死因子受體細(xì)胞的存活和恢復(fù)有潛在的危害，而來自死亡腫瘤細(xì)胞的外體miR-194-5p暫時(shí)逆轉(zhuǎn)了放療下HMGA2的作用以保存腫瘤壞死因子受體細(xì)胞。
5.死亡的腫瘤細(xì)胞釋放的前列腺素E2促進(jìn)回收的腫瘤干細(xì)胞的增殖
來自受照射的垂死腫瘤細(xì)胞的分泌物以時(shí)間過程的方式釋放，這對(duì)于腫瘤的再增殖是至關(guān)重要的。死亡的腫瘤細(xì)胞釋放的外體和PGE2協(xié)調(diào)腫瘤再增殖級(jí)聯(lián)，其中外體miR-194-5p首先抑制細(xì)胞增殖以促進(jìn)TRCs的恢復(fù)，然后PGE2促進(jìn)恢復(fù)的TRCs的加速增殖。
6.阿司匹林通過損害垂死腫瘤細(xì)胞的分泌物來抑制放療后腫瘤的增殖
我們首先在體外腫瘤細(xì)胞增殖模型中測試阿司匹林治療的效果。阿司匹林顯著抑制了與受照射的垂死腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)的報(bào)告細(xì)胞的加速增殖，而當(dāng)它們單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)對(duì)報(bào)道細(xì)胞的增殖沒有影響，表明阿司匹林抑制胰腺癌放射治療后的腫瘤再生。
結(jié) 論：
總而言之，我們發(fā)現(xiàn)垂死的腫瘤細(xì)胞通過依次分泌外泌體（傳遞miR-194-5p和PGE2）增強(qiáng)了TRC的存活，并促進(jìn)了胰腺癌的再增殖。 我們的數(shù)據(jù)表明放療和阿司匹林的聯(lián)合治療可能極大地有益于胰腺癌患者。
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2020年3月30日，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院田聆教授課題組在Molecular Cancer雜志上發(fā)表文章“Dying tumor cell-derived exosomal miR-194-5p potentiates survival and repopulation of tumor repopulating cells upon radiotherapy in pancreaticcancer. ”，報(bào)道了外泌體miR-194-5p增強(qiáng)了腫瘤再生細(xì)胞中的DNA損傷反應(yīng)，從而增強(qiáng)了腫瘤的重新增殖。阿司匹林和放療的聯(lián)合使用可能使胰腺癌患者受益。
癌癥放射療法是癌癥治療的主要策略之一，超過一半的癌癥患者接受放射療法以治愈局部病灶或控制不可治愈的癌癥。然而，在胰腺癌等少數(shù)癌癥中，放射治療的效果仍然不令人滿意，這導(dǎo)致了以下事實(shí)：在所有類型的癌癥中，胰腺癌是5年生存率最低的最惡性癌癥之一。作為放射生物學(xué)的“ 5Rs”之一，腫瘤的再繁殖（repopulation）是治療失敗的主要原因。以前的工作表明，在放療后胰腺癌中腫瘤的大量繁殖。但是，其基本機(jī)制仍不清楚。本文研究結(jié)果表明，外泌體miR-194-5p增強(qiáng)了TRC中的DNA損傷反應(yīng)，從而增強(qiáng)了腫瘤的再形成。 阿司匹林和放療的聯(lián)合使用可能使胰腺癌患者受益。
1.從受照射的垂死腫瘤細(xì)胞中釋放的外來體動(dòng)態(tài)增強(qiáng)了腫瘤的再增殖
我們首先研究了放射治療后腫瘤再生的生物學(xué)過程。在體外腫瘤再增殖模型中，我們發(fā)現(xiàn)受輻射的垂死腫瘤細(xì)胞的分泌物在輻射后的早期抑制細(xì)胞增殖，但在后期促進(jìn)細(xì)胞增殖。然而早期的增殖抑制作用很大程度上是由于細(xì)胞來源的外泌體死亡，死亡的腫瘤細(xì)胞衍生的外泌體促進(jìn)了腫瘤的再增殖。
2.死亡的腫瘤細(xì)胞釋放的外來體增強(qiáng)了ALDH1A1的存活+TRCs
我們收集了輻射后存活的胰腺癌細(xì)胞，并通過qPCR陣列分析了腫瘤干細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)譜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存活的細(xì)胞具有更高的干細(xì)胞特性，外來體可能促進(jìn)ALDH1A1的存活+細(xì)胞，在放射治療下，腫瘤細(xì)胞衍生的外來體死亡可提高其存活率。
3.外來體通過促進(jìn)脫氧核糖核酸損傷反應(yīng)來增強(qiáng)真核細(xì)胞的存活
然后，我們探索了垂死的腫瘤細(xì)胞衍生的外來體如何促進(jìn)ALDH1A1的存活+細(xì)胞。數(shù)據(jù)表明，輻射后腫瘤干細(xì)胞的存活涉及到受輻射死亡腫瘤細(xì)胞的外來體調(diào)節(jié)的DNA損傷反應(yīng)，受照射的瀕死腫瘤細(xì)胞衍生的外來體通過促進(jìn)adrenergic receptor而增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞的存活。
4.外泌體miR-194-5p促進(jìn)受損TRCs的修復(fù)
作為外泌體中的重要貨物，我們推測miRNAs可能在真核細(xì)胞的存活中發(fā)揮重要作用。因此，我們進(jìn)行了miRNA-seq研究，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)被證實(shí)的miRNA，miR-196b-5p和miR-194-5p，在垂死的腫瘤細(xì)胞衍生的外體中顯著上調(diào)。結(jié)果表明，腫瘤壞死因子受體細(xì)胞中高濃度的HMGA2促進(jìn)了它們的干細(xì)胞性和癌癥進(jìn)展，但對(duì)受照射腫瘤壞死因子受體細(xì)胞的存活和恢復(fù)有潛在的危害，而來自死亡腫瘤細(xì)胞的外體miR-194-5p暫時(shí)逆轉(zhuǎn)了放療下HMGA2的作用以保存腫瘤壞死因子受體細(xì)胞。
5.死亡的腫瘤細(xì)胞釋放的前列腺素E2促進(jìn)回收的腫瘤干細(xì)胞的增殖
來自受照射的垂死腫瘤細(xì)胞的分泌物以時(shí)間過程的方式釋放，這對(duì)于腫瘤的再增殖是至關(guān)重要的。死亡的腫瘤細(xì)胞釋放的外體和PGE2協(xié)調(diào)腫瘤再增殖級(jí)聯(lián)，其中外體miR-194-5p首先抑制細(xì)胞增殖以促進(jìn)TRCs的恢復(fù)，然后PGE2促進(jìn)恢復(fù)的TRCs的加速增殖。
6.阿司匹林通過損害垂死腫瘤細(xì)胞的分泌物來抑制放療后腫瘤的增殖
我們首先在體外腫瘤細(xì)胞增殖模型中測試阿司匹林治療的效果。阿司匹林顯著抑制了與受照射的垂死腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)的報(bào)告細(xì)胞的加速增殖，而當(dāng)它們單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)對(duì)報(bào)道細(xì)胞的增殖沒有影響，表明阿司匹林抑制胰腺癌放射治療后的腫瘤再生。
結(jié) 論：
總而言之，我們發(fā)現(xiàn)垂死的腫瘤細(xì)胞通過依次分泌外泌體（傳遞miR-194-5p和PGE2）增強(qiáng)了TRC的存活，并促進(jìn)了胰腺癌的再增殖。 我們的數(shù)據(jù)表明放療和阿司匹林的聯(lián)合治療可能極大地有益于胰腺癌患者。