國自然未來的新寵兒——相分離

    細胞是生物體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。為了細胞中各種生物化學反應(yīng)的快速高效完成，細胞進化出了一系列的細胞器，包括有膜包裹的（比如線粒體，細胞核，溶酶體等）和無膜包裹的細胞器（核仁等）。有膜包裹的細胞器將特定蛋白、核酸等物質(zhì)包裹起來，以在特定的空間內(nèi)執(zhí)行其功能。這些無膜細胞器沒有細胞膜包裹，但是仍能穩(wěn)定存在，并與周圍環(huán)境產(chǎn)生頻繁的分子交換。無膜細胞器如何形成以及其物理化學本質(zhì)，是困擾了大家多年的問題。

    Hyman和Brangwynne 2009年在Science發(fā)表了題為：Germline P granules are liquid droplets that localize by controlled dissolution/condensation 的文章，提出了細胞內(nèi)通過“相分離”（liquid–liquid phase separation, LLPS），可以提供一種特定的方式讓細胞內(nèi)的特定分子聚集起來，從而在“混亂的”細胞內(nèi)部形成一定“秩序”，為困擾了大家多年的問題，提供了全新的思路。相分離提供了一個形成此類細胞器的機制：某些蛋白質(zhì)或者核酸分子可以通過多價相互作用，在原本均一的環(huán)境中產(chǎn)生物理化學性質(zhì)不同的另一相，形成無膜細胞器或者是細胞結(jié)構(gòu)。在絕大多數(shù)情況下，這些細胞結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)液態(tài)特征，所以被稱為液滴（liquid droplet）或者是液態(tài)凝聚體（liquid condensates）。
    近年來，相分離領(lǐng)域已經(jīng)成為生命科學領(lǐng)域研究的大熱點。生物學中很多不能解釋的過程，可能都會被這種自組裝的方式調(diào)控。相分離在生物體內(nèi)多種方面都發(fā)揮作用，比如基因表達調(diào)控、細胞分裂以及脅迫響應(yīng)等等。最近兩年，有關(guān)相分離在生命科學中的研究也取得了一系列重要進展，研究成果大都發(fā)表在CNS主刊上。

    相分離與生命科學相關(guān)中標項目都是從2019年開始的，且只有圖中的四項，兩個面上項目，兩個青年項目。課題涉及病毒免疫、生殖、腫瘤和心血管疾病。具有非常大的研究潛力，可能成為下一代表觀遺傳研究的重點。研究表明，胞質(zhì)m6A結(jié)合蛋白YTHDF1，YTHDF2和YTHDF3在體外和細胞中均進行了液液相分離，包含多個m6A殘基修飾的mRNA顯著增強了這種相分離，這預(yù)示著m6A修飾的mRNA受液-液相分離支配。在酵母中，泛素化相關(guān)因子的液-液相分離會產(chǎn)生染色質(zhì)相關(guān)的表觀遺傳“反應(yīng)室”，從而促進組蛋白H2B沿基因體的泛素化。這些表明相分離在表觀遺傳調(diào)控中的重要作用。

    相分離與疾病相關(guān)研究方興未艾。目前的研究主要集中在神經(jīng)退行性疾病。某些蛋白點突變，如FUS能使通常液態(tài)的相分離結(jié)構(gòu)加速變?yōu)楣虘B(tài)，這可能是神經(jīng)退行性疾病中常見的不容聚集體形成的原因；此外，入核轉(zhuǎn)運可以降低細胞質(zhì)內(nèi)核酸結(jié)合蛋白濃度，溶解液態(tài)相分離結(jié)構(gòu)，防止固態(tài)凝聚體造成的神經(jīng)細胞毒性。另外，基因組短小重復序列增生也和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。有研究表明，這些重復序列轉(zhuǎn)錄成的RNA也能夠形成相分結(jié)構(gòu)，這可能是致病的原因之一。預(yù)計今后相分離相關(guān)的疾病研究將從神經(jīng)退行性疾病的研究擴展到癌癥，免疫等方面。有關(guān)相分離機制的研究，特別是尋找或者是篩選調(diào)節(jié)相分離的關(guān)鍵分子，如激酶，將為確定有效靶點分子提供理論依據(jù)。