國自然熱門領(lǐng)域腫瘤免疫關(guān)鍵通路——cGAS-STING

2018年，腫瘤免疫療法獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，這開啟開腫瘤免疫治療的大門，這也被稱為“抗癌藥物第三次革命”。諸多生物醫(yī)藥公司布局腫瘤免疫療法，促進(jìn)腫瘤免疫成為當(dāng)前研究熱點。腫瘤免疫在國自然基金申請上也呈爆發(fā)趨勢，基金中標(biāo)數(shù)逐年遞增且增量可觀。研究方向主要涉及：腫瘤治療，腫瘤免疫，自身免疫，機(jī)體損傷修復(fù)。

今天我們講一篇關(guān)于腫瘤免疫的熱門通路——cGAS-STING的文章，本文章沒有實驗，純生信分析，比較友好。題名為An Analysis of the Expression and Association with Immune Cell Infiltration of the cGAS/STING Pathway in Pan-Cancer，影響因子7.032。該通路近年來受到腫瘤免疫相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者的廣泛關(guān)注，并且高分文章層出不窮。這項研究檢測了cGAS / STING信號通路中四個關(guān)鍵分子（cGAS，STING，TBK1和IRF3）的表達(dá)譜，探討了它們在免疫細(xì)胞浸潤人類腫瘤組織中的潛在作用，并揭示了其價值分析癌癥全基因組癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)來預(yù)測癌癥患者的預(yù)后。

泛癌中基于MB21D1，TMEM173，TBK1和IRF3的表達(dá)普遍提高了cGAS / STING信號

首先通過TCGA數(shù)據(jù)庫分析MB21D1，TMEM173，TBK1和IRF3在18種腫瘤組織和對照組織中的表達(dá)。與正常組織相比，在大多數(shù)惡性腫瘤類型中，MB21D1 mRNA的表達(dá)顯著增加，但在胰腺腺癌（PAAD），甲狀腺腺癌（THCA），皮膚皮膚黑色素瘤（SKCM）和子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜癌（UCEC）中表達(dá)沒有顯著差異，只有前列腺腺癌（PRAD）下調(diào)。結(jié)直腸癌（COAD）、腎腎透明細(xì)胞癌（KIRC）、胃腺癌（STAD）和THCA中腫瘤組織中TMEM173的表達(dá)顯著上調(diào)，而在肺腺癌（LUAD）、肺鱗癌（LUSC）、PRAD和UCEC中，TMEM173的表達(dá)顯著下調(diào). 半數(shù)以上的惡性腫瘤中檢測到TBK1的表達(dá)上調(diào)，包括膀胱癌（BLCA）、乳腺癌（BRCA）、COAD、頭頸部鱗癌（HNSC）、KIRC、腎乳頭狀細(xì)胞癌（KIRP）、肝細(xì)胞癌（LIHC）、LUAD、LUSC，只有UCEC中下調(diào)。除了PAAD和SKCM外，幾乎所有檢測到的癌癥類型都上調(diào)了IRF3基因表達(dá)?？紤]到這些分子在cGAS/STING信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用，這些分子在大多數(shù)檢測到的癌癥類型中的高表達(dá)意味著這種信號在泛癌中普遍升高。

MB21D1，TMEM173，TBK1和IRF3的啟動子甲基化水平在不同類型的惡性腫瘤中有所不同

在本研究中發(fā)現(xiàn)，cGAS/STING信號在泛癌中普遍增強(qiáng)，為了揭示這些分子上調(diào)的機(jī)制，通過分析泛癌中的MethHC數(shù)據(jù)庫，研究了MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因啟動子的甲基化狀態(tài)。結(jié)果表明，MB21D1基因的啟動子在宮頸鱗癌（CESC）、KIRC、KIRP和PAAD中顯著低甲基化，但在COAD、LIHC、LUSC和PRAD中顯著高甲基化。TMEM173基因在COAD、HNSC、KIRC、PAAD、SKCM和THCA中顯著低甲基化，但在BRCA、LUAD、LUSC、PRAD和UCEC中呈高甲基化。TBK1基因啟動子的甲基化水平在LIHC和THCA中缺乏，在CESC、KIRC、LUSC和PAAD中升高。IRF3基因啟動子的甲基化水平僅在PRAD中缺失，但在KIRC、LUSC和PAAD中升高。

MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因的體細(xì)胞突變率較高

先前的研究中TMEM173基因中的SNP導(dǎo)致的STING對cGAMP的感知能力受損，表明基因突變也可能影響cGAS/STING信號的活性。因此，評估了MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因在泛癌中的突變狀態(tài)。結(jié)果表明，在所有的基因型中，TBEM21173的突變頻率與TMB173相似。MB21D1基因的前三個最高突變率分別出現(xiàn)在COAD、READ和UCEC中，TMEM173基因的前三個最高突變率出現(xiàn)在COAD、SKCM和UCEC中。此外，TBK1基因最高的三個突變率出現(xiàn)在CESC、COAD和UCEC中。對于IRF3基因，前三位最高的突變率出現(xiàn)在BLCA、READ和UCEC中。MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因的最高突變率都出現(xiàn)在UCEC中，這表明UCEC中的cGAS/STING信號可能受到明顯的損害。

腫瘤微環(huán)境中MB21D1、TMEM173、TBK1、IRF3基因表達(dá)與腫瘤微環(huán)境免疫浸潤的相關(guān)性分析

  動物模型的證據(jù)表明cGAS/STING信號在抗腫瘤免疫中起重要作用。因此，評估了cGAS/STING信號中四個關(guān)鍵分子的表達(dá)與腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤的相關(guān)性，腫瘤微環(huán)境是泛癌抗腫瘤免疫的關(guān)鍵過程。

為了研究每種基因?qū)γ庖呒?xì)胞浸潤的影響，共檢測了28個腫瘤浸潤白細(xì)胞亞群，包括16個適應(yīng)性免疫細(xì)胞和12個先天免疫細(xì)胞。MB21D1、TMEM173、TBK1或IRF3的表達(dá)與這些TIL之間的相關(guān)性如圖，其中節(jié)點大小表示相關(guān)性顯著性，顏色表示相關(guān)性程度。發(fā)現(xiàn)MB21D1的表達(dá)主要與泛癌中CD4 T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、T輔助細(xì)胞和自然殺傷T（NKT）細(xì)胞的浸潤有關(guān)，而TMEM173與泛癌中所有免疫細(xì)胞的浸潤幾乎呈正相關(guān)，尤其是在BLCA、BRCA、LIHC、PRAD和THCA。然而，TBK1和IRF3對免疫浸潤的影響主要為陰性，TBK1的表達(dá)僅與泛癌中CD4 T細(xì)胞（包括活化的CD4 T細(xì)胞、效應(yīng)記憶CD4 T細(xì)胞和2型輔助T細(xì)胞）的浸潤呈正相關(guān)。相比之下，IRF3的表達(dá)與效應(yīng)記憶CD4 T細(xì)胞、記憶B細(xì)胞、2型T輔助細(xì)胞和未成熟DC的浸潤呈負(fù)相關(guān)，但與活化的CD8 T細(xì)胞和CD56暗淡的自然殺傷細(xì)胞的浸潤呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明cGAS/STING信號在抗腫瘤免疫中的作用并不一致。

MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因的表達(dá)可預(yù)測癌癥患者的預(yù)后

通過分析cGAS/STING信號的關(guān)鍵分子與個體免疫細(xì)胞浸潤的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)MB21D1和TMEM173的表達(dá)主要與泛癌中適應(yīng)性和先天性免疫細(xì)胞的陽性浸潤有關(guān)，而TBK1和IRF3的表達(dá)與免疫浸潤呈負(fù)相關(guān)，提示MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3可能在腫瘤患者的預(yù)后中發(fā)揮不同的作用。因此，評估了MB21D1、TMEM173、TBK1和IRF3基因表達(dá)對癌癥患者預(yù)后的預(yù)測價值。驚訝的是，在18種癌癥類型中，MB21D1和TMEM173的表達(dá)水平不能預(yù)測任何癌癥類型的預(yù)后，除非MB21D1的高表達(dá)預(yù)測COAD患者的預(yù)后不良。在LUAD中TBK1的高表達(dá)表明預(yù)后不良，但在READ患者中預(yù)測預(yù)后良好。相比之下，高IRF3表達(dá)可預(yù)測COAD、KIRC和PRAD患者的預(yù)后不良，但僅表明PAAD患者預(yù)后良好。

作者首次揭示了cGAS/STING信號在泛癌組織中高度表達(dá)。還發(fā)現(xiàn)，高水平上調(diào)的cGAS/STING信號與某些腫瘤類型的免疫細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān)，與這些發(fā)現(xiàn)一致，發(fā)現(xiàn)高水平的cGAS/STING信號可預(yù)測某些癌癥患者的預(yù)后不良。本研究提示，在臨床應(yīng)用刺激肽激動劑進(jìn)行抗癌免疫治療之前，有必要對cGAS/STING信號在腫瘤免疫和腫瘤進(jìn)展中的作用進(jìn)行深入全面的評價。