易學(xué)好做的8分生信搞起來

欄目:最新研究動態(tài) 發(fā)布時間:2023-04-10
作者提出的基于CRGs的新風(fēng)險模型有望為AML的預(yù)后分類,這為開發(fā)精確的靶向癌癥治療提供新的見解。本研究于......



急性髓系白血病(AML)患者治療反應(yīng)的異質(zhì)性對風(fēng)險評分和治療分層提出了巨大挑戰(zhàn)。碳水化合物代謝在AML治療反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。在這項多隊列研究中,作者發(fā)現(xiàn)碳水化合物代謝相關(guān)基因(CRGs參與AML的免疫應(yīng)答。作者提出的基于CRGs的新風(fēng)險模型有望為AML的預(yù)后分類,這為開發(fā)精確的靶向癌癥治療提供新的見解。本研究于202212月發(fā)表在《Frontiers in ImmunologyIF: 8.786期刊上。

 

技術(shù)路線:


 

文章主要結(jié)果:

1、在AML中鑒定存活相關(guān)的CRGs

選擇TCGA數(shù)據(jù)集中117non-M3 AML樣本的基因表達譜,定義為訓(xùn)練集。從KEGG數(shù)據(jù)集中獲得355CRG,并進行單變量Cox比例風(fēng)險回歸分析,以探討每個CRG的潛在預(yù)后價值。發(fā)現(xiàn)15CRGOS顯著相關(guān),其中,CYB5R4MLYCD,PIK3CAPTEN保護因素,其余11個基因是危險因素(圖1A)。生存分析顯示,這4個基因的高表達與AML預(yù)后較好顯著相關(guān),而其余基因的高表達與預(yù)后較差顯著相關(guān),這證實單因素cox分析的結(jié)果。

根據(jù)中位風(fēng)險評分將患者分為低危組和高危組。死亡人數(shù)隨著風(fēng)險評分的增加而增加,高風(fēng)險組的死亡人數(shù)多于低風(fēng)險組(圖1B,C)。在10CRGs的表達中,IDH3GG6PD、DCXRCYB5R3、ACADS、PFKL、CDIPT在高危組高表達(圖1D)。

 

1訓(xùn)練集中CRG特征的預(yù)后分析

 

然后進行Kaplan-Meier分析,驗證CRG特征在AML預(yù)后預(yù)測中的有效性。結(jié)果顯示,高危組患者的OS明顯短于低危組(圖2A),提示CRG特征可以有效預(yù)測AML的預(yù)后。此外,1年、3年和5年OS的CRGAUC分別為0.80、0.74和0.87(圖2B)。通過單變量Cox回歸分析計算AML患者CRG特征的預(yù)測獨立性,發(fā)現(xiàn)年齡和風(fēng)險評分與患者的OS顯著相關(guān)(圖2C)。在對這些臨床參數(shù)進行調(diào)整后,通過多變量Cox回歸分析,證實風(fēng)險評分是AML患者的獨立預(yù)測因子(圖2D)。為了更準確地評估CRG特征,構(gòu)建了結(jié)合風(fēng)險評分和年齡的nomogram,與5年OS的效用相比,1年和3年OS的效用可以更準確地預(yù)測AML患者(圖2E),這表明風(fēng)險評分和年齡的整合可以改善OS的預(yù)測。


2 CRG特征對AML患者OS預(yù)測的評價

 

2、CRGs特征的外部驗證

為進一步驗證CRG特征對患者OS的預(yù)測效用,通過CRG特征公式計算了GEO隊列(GPL570和GPL96平臺的GSE37642和GSE12417,GPL10558平臺的GSE71014)和本研究隊列中每個患者的風(fēng)險評分。然后根據(jù)中位風(fēng)險評分將患者分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組。高危組患者OS明顯短于低危組(圖3A-C, G-I)。這些結(jié)果表明,CRG特征在預(yù)測AML預(yù)后方面是有效的。重要的是,在GPL570平臺上GSE37642的1-、3-和5-年OS的AUC值分別為0.73、0.73和0.72(圖3D)。在GPL96平臺上GSE37642的1-、3-和5-年OS的AUC值分別為0.64、0.73和0.73(圖3E)。在GSE71014中,1-、3-和5-年OS的AUC值分別為0.69、0.73和0.61(圖3F)。在GPL570平臺上GSE12417的1-、3-和5-年OS的AUC值分別為0.72、0.68和0.65(圖3J)。在GPL96平臺上GSE12417的1-、3-和5-年OS的AUC值分別為0.65、0.65和0.63(圖3K)。在本研究的隊列患者中也觀察到類似的趨勢。1年和2年OS的AUC值分別為0.79和0.75(圖3L)。6個測試集的AUC值驗證了CRG特征在預(yù)測AML預(yù)后方面的準確性。總的來說,這些結(jié)果表明CRG特征可以用來獨立預(yù)測AML患者的OS。


3驗證CRG特征

 

3、差異表達基因(DEGs)的鑒定和富集分析

為了闡明CRGs參與AML患者OS調(diào)控的潛在分子機制,分析了高危組和低危組的不同基因表達模式。共鑒定出699個DEGs,與低危組相比,高危組有457個上調(diào)基因,242個下調(diào)基因(圖4A,B)。GO和GSEA的富集分析表明,這些DEGs在免疫應(yīng)答和碳水化合物代謝中顯著富集(圖4C-E)。此外,高危組碳水化合物代謝通路上調(diào),免疫應(yīng)答通路也上調(diào)(圖4D)。這些結(jié)果表明,CRG特征可能在AML的免疫應(yīng)答激活中發(fā)揮重要作用。


4高危組和低危組差異表達基因(DEGs)

 

4、不同風(fēng)險人群免疫細胞比例及相關(guān)性分析

為進一步探究高危組和低危組的免疫狀況,通過ESTIMAT軟件計算了基質(zhì)評分、免疫評分和估計評分,發(fā)現(xiàn)高危組的基質(zhì)評分、免疫評分和估計評分均高于低危組,說明高危組微環(huán)境中存在更多的免疫浸潤細胞和基質(zhì)細胞(圖5A-C)。與低危組相比,高危組腫瘤純度較低(圖5D),提示腫瘤純度低的AML預(yù)后較差。這些結(jié)果表明,CRG特征與免疫微環(huán)境密切相關(guān)。

隨后,研究了訓(xùn)練集中22種免疫細胞類型的免疫細胞特性(圖5E-F)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)低危組靜息記憶CD4+ T細胞比例明顯高于高危組,而單核細胞比例明顯低于高危組(圖5G ,H)。兩組中單核細胞與嗜酸性粒細胞、靜息記憶CD4+ T細胞、靜息NK細胞、na?ve B細胞、漿細胞呈負相關(guān),與靜息記憶CD4+ T細胞與靜息NK細胞、na?ve B細胞呈正相關(guān)(圖5I)。這些結(jié)果證實了AML中CRG特征在免疫應(yīng)答中起著重要作用。


5風(fēng)險組免疫細胞比例及相關(guān)性分析

 

5不同風(fēng)險組的突變特征

為研究CRG特征與AML突變之間的關(guān)系,使用Maftools R包分析了SNP譜。高危組和低危組最常見的基因突變類型為錯義突變(圖6A-C)。高危組和低危組患者的基因突變不同。NPM1、DNMT3A和FLT3突變發(fā)生率在兩組中均較高(圖6A-C)。然而,RUNX1、IDH2、WT1和KRAS突變在低危組中更為頻繁(圖6B)。TP53、KIT和TTN突變在高危組更為常見(圖6C)。與高危組相比,低危組患者的腫瘤突變負擔(dān)更高(圖6D)。


6不同風(fēng)險組的突變特征

 

6、潛在藥物敏感性

接下來,通過計算基于CRG特征的化療的潛在臨床反應(yīng)。這些藥物主要針對PI3K/AKT/mTOR信號通路、碳水化合物代謝、DNA合成與損傷、表觀遺傳學(xué)和細胞凋亡。低風(fēng)險組對大多數(shù)碳水化合物代謝抑制劑更敏感(圖8)。


7風(fēng)險組的潛在藥物結(jié)果

 

參考文獻:

Yang Y, Yang Y, Liu J, Zeng Y, Guo Q, Guo J, Guo L, Lu H, Liu W. Establishment and validation of a carbohydrate metabolism-related gene signature for prognostic model and immune response in acute myeloid leukemia. Front Immunol. 2022 Dec 5; 13:1038570. doi: 10.3389/fimmu.2022.1038570. PMID: 36544784; PMCID: PMC9761472.