鐵死亡（Ferroptosis）摘要分享

       鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽系統(tǒng)）的調(diào)控核心酶GPX4的降低。

       越來越多的證據(jù)表明，鐵死亡在腫瘤抑制和免疫中的潛在生理作用。此外，鐵死亡的病理生理學(xué)相關(guān)性，特別是作為癌癥和缺血性器官損傷的治療方式，已得到令人信服的證實。盡管如此，在許多方面，鐵死亡領(lǐng)域仍處于萌芽階段，僅在最近幾年才從氨基酸和脂質(zhì)代謝，鐵穩(wěn)態(tài)，氧化還原和硒生物學(xué)以及細胞死亡等鄰近領(lǐng)域合并而來。

最近相關(guān)文章摘要

1、CDKN2A缺失重塑了脂質(zhì)代謝從而導(dǎo)致膠質(zhì)母細胞瘤鐵死亡 

       惡性腫瘤表現(xiàn)出異質(zhì)的代謝重編程，阻礙了代謝靶向治療的可翻譯漏洞的識別。腫瘤中的分子改變?nèi)绾未龠M代謝多樣性和不同的靶向依賴性仍然不明確。在這里，我們創(chuàng)建了一個資源庫，其中包含來自156個分子多樣化的膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)腫瘤和衍生模型的脂質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因組數(shù)據(jù)。通過對GBM脂質(zhì)組與分子數(shù)據(jù)集的綜合分析，我們發(fā)現(xiàn)CDKN2A缺失重塑了GBM脂質(zhì)組，特別是將可氧化的多不飽和脂肪酸重新分配到不同的脂質(zhì)區(qū)室中。因此，CDKN2A缺失的GBM顯示出更高的脂質(zhì)過氧化，選擇性地引發(fā)腫瘤鐵死亡?？傊@項研究提供了臨床和臨床前GBM標(biāo)本的分子和脂質(zhì)組學(xué)資源，我們利用這些資源來檢測GBM中復(fù)發(fā)性分子病變與脂質(zhì)代謝改變之間的治療上可利用的聯(lián)系。

2、FSP1的相分離促進鐵死亡

       鐵死亡正在發(fā)展成為一種非常有前途的方法來對抗難以治療的腫瘤實體，包括難治性癌癥和去分化癌癥。最近，鐵死亡抑制蛋白-1 (FSP1) 與線粒體外泛醌或外源維生素K和NAD(P)H/H+作為電子供體一起，已被確定為第二個鐵死亡抑制系統(tǒng)，可有效防止脂質(zhì)過氧化，并獨立于半胱氨酸-谷胱甘肽(GSH)-谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)軸。為了開發(fā)FSP1抑制劑作為下一代治療性鐵死亡誘導(dǎo)劑，我們進行了小分子庫篩選，并鑒定了3-苯基喹唑啉酮類化合物（以icFSP1為代表）作為有效的FSP1抑制劑。我們發(fā)現(xiàn)，與第一個描述的靶向FSP1抑制劑iFSP1不同，icFSP1不會競爭性抑制FSP1酶活性，而是與GPX4抑制協(xié)同作用，在鐵死亡誘導(dǎo)之前觸發(fā)FSP1在膜的亞細胞重新定位和FSP1凝結(jié)。icFSP1誘導(dǎo)的FSP1凝聚體表現(xiàn)出與相分離一致的液滴狀特性，相分離是一種新出現(xiàn)的、廣泛存在的調(diào)節(jié)生物活性的機制。FSP1中的N端肉豆蔻酰化、獨特的氨基酸殘基和本質(zhì)上無序的低復(fù)雜性區(qū)域被認為對于細胞內(nèi)和體外的FSP1依賴性相分離至關(guān)重要。我們進一步證明icFSP1會損害腫瘤生長并在體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤中的FSP1凝聚。因此，我們的結(jié)果表明，icFSP1表現(xiàn)出獨特的作用機制，并與鐵死亡誘導(dǎo)劑協(xié)同作用，增強鐵死亡細胞死亡反應(yīng)，從而為將FSP1依賴性相分離作為有效的抗癌療法提供了理論基礎(chǔ)。

3、CDK7-YAP-LDHD軸促進D-乳酸消除和鐵死亡防御，以支持癌癥干細胞樣特性

       重新編程的細胞代謝是維持腫瘤干細胞(CSCs)狀態(tài)的關(guān)鍵。在此，我們報告了線粒體D-乳酸分解代謝是食管鱗癌(ESCC)發(fā)生過程中一個必要的致癌事件。我們發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白依賴性激酶7(CDK7)在S127和S397位點使核Yes關(guān)聯(lián)蛋白1(YAP)磷酸化并增強其轉(zhuǎn)錄功能，從而促進D-乳酸脫氫酶(LDHD)蛋白表達。此外，LDHD在ESCC-CSC中顯著富集，而不是在分化的腫瘤細胞中，并且高LDHD狀態(tài)與ESCC患者的不良預(yù)后有關(guān)。從機制上講，CDK7-YAP-LDHD 軸幫助ESCC-CSC逃避D-乳酸誘導(dǎo)的鐵死亡，并產(chǎn)生丙酮酸以滿足其自我更新潛力提高的能量需求。因此，我們認為食道CSCs通過依賴CDK7-YAP-LDHD軸的D-乳酸清除和丙酮酸積聚的方式，驅(qū)動了ESCC-CSCs的干性相關(guān)特征。合理地說，以代謝檢查點為靶點可能是ESCC治療的有效策略。

       腫瘤干細胞是腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細胞的細胞。CDK7抑制劑THZ1在小分子篩選中顯示出強大的抗腫瘤干細胞特性。

4、伊美司他介導(dǎo)的脂肪酸代謝改變誘導(dǎo)鐵死亡作為急性髓系白血病的治療策略

       端粒酶能夠在大多數(shù)癌癥中實現(xiàn)復(fù)制永生，包括急性髓系白血病(AML)。伊美司他是一種端粒酶抑制劑，對骨髓纖維化和骨髓增生異常綜合征具有臨床療效。在這里，我們開發(fā)了AML患者來源的異種移植資源，并結(jié)合功能遺傳學(xué)進行綜合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析，以確定伊美司他療效的關(guān)鍵介質(zhì)。在患者來源的異種移植物的隨機II期臨床前試驗中，伊美司他有效地減輕了AML負擔(dān)，并優(yōu)先靶向含有突變體NRAS和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達特征的亞群。無偏倚的全基因組CRISPR/Cas9編輯將鐵死亡調(diào)節(jié)因子確定為伊美司他功效的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。伊美司他促進含磷脂的多不飽和脂肪酸的形成，導(dǎo)致過度的脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激。鐵死亡的藥理學(xué)抑制會降低伊美司他的療效。我們利用這些機制見解來開發(fā)優(yōu)化的治療策略，使用氧化應(yīng)激誘導(dǎo)化療使患者樣本對伊美司他敏感，從而AML 的疾病得到實質(zhì)性控制。

5、中性粒細胞通過烏頭酸脫羧酶1抵抗鐵死亡并促進乳腺癌轉(zhuǎn)移

       轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致乳腺癌相關(guān)死亡。腫瘤浸潤性中性粒細胞(TIN)會造成免疫抑制并促進轉(zhuǎn)移。對TINs的治療性削弱可能會增強免疫治療，然而鑒定在TINs中高表達和功能上必需但在腫瘤外中性粒細胞中低表達的治療靶點仍然是一個挑戰(zhàn)。在這里，使用單細胞RNA測序來比較小鼠乳腺腫瘤模型中的TIN和循環(huán)中性粒細胞，我們鑒定出烏頭酸脫羧酶1(Acod1)是小鼠TIN中最上調(diào)的代謝酶，并驗證了Acod1在人類TIN中的高表達。Acod1通過GM-CSF-JAK/STAT5-C/EBPB途徑激活，產(chǎn)生衣康酸（itaconate），介導(dǎo)Nrf2依賴的對鐵死亡的防御，并維持TINS的持久性。Acod1消融可減少TIN浸潤，限制轉(zhuǎn)移（但不限制原發(fā)腫瘤），增強抗腫瘤T細胞免疫，并增強免疫檢查點阻斷的功效。我們的研究結(jié)果揭示了TIN如何通過Acod1依賴性免疫代謝開關(guān)逃避鐵死亡，并將Acod1作為抵消免疫抑制和改善抗轉(zhuǎn)移免疫治療的靶點。

參考文獻

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