鐵死亡（Ferroptosis）摘要分享

       鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽系統(tǒng)）的調(diào)控核心酶GPX4的降低。

       越來越多的證據(jù)表明，鐵死亡在腫瘤抑制和免疫中的潛在生理作用。此外，鐵死亡的病理生理學(xué)相關(guān)性，特別是作為癌癥和缺血性器官損傷的治療方式，已得到令人信服的證實。盡管如此，在許多方面，鐵死亡領(lǐng)域仍處于萌芽階段，僅在最近幾年才從氨基酸和脂質(zhì)代謝，鐵穩(wěn)態(tài)，氧化還原和硒生物學(xué)以及細(xì)胞死亡等鄰近領(lǐng)域合并而來。

最近相關(guān)文章摘要

1、CDKN2A缺失重塑了脂質(zhì)代謝從而導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤鐵死亡 

       惡性腫瘤表現(xiàn)出異質(zhì)的代謝重編程，阻礙了代謝靶向治療的可翻譯漏洞的識別。腫瘤中的分子改變?nèi)绾未龠M代謝多樣性和不同的靶向依賴性仍然不明確。在這里，我們創(chuàng)建了一個資源庫，其中包含來自156個分子多樣化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)腫瘤和衍生模型的脂質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因組數(shù)據(jù)。通過對GBM脂質(zhì)組與分子數(shù)據(jù)集的綜合分析，我們發(fā)現(xiàn)CDKN2A缺失重塑了GBM脂質(zhì)組，特別是將可氧化的多不飽和脂肪酸重新分配到不同的脂質(zhì)區(qū)室中。因此，CDKN2A缺失的GBM顯示出更高的脂質(zhì)過氧化，選擇性地引發(fā)腫瘤鐵死亡。總之，這項研究提供了臨床和臨床前GBM標(biāo)本的分子和脂質(zhì)組學(xué)資源，我們利用這些資源來檢測GBM中復(fù)發(fā)性分子病變與脂質(zhì)代謝改變之間的治療上可利用的聯(lián)系。

2、FSP1的相分離促進鐵死亡

       鐵死亡正在發(fā)展成為一種非常有前途的方法來對抗難以治療的腫瘤實體，包括難治性癌癥和去分化癌癥。最近，鐵死亡抑制蛋白-1 (FSP1) 與線粒體外泛醌或外源維生素K和NAD(P)H/H+作為電子供體一起，已被確定為第二個鐵死亡抑制系統(tǒng)，可有效防止脂質(zhì)過氧化，并獨立于半胱氨酸-谷胱甘肽(GSH)-谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)軸。為了開發(fā)FSP1抑制劑作為下一代治療性鐵死亡誘導(dǎo)劑，我們進行了小分子庫篩選，并鑒定了3-苯基喹唑啉酮類化合物（以icFSP1為代表）作為有效的FSP1抑制劑。我們發(fā)現(xiàn)，與第一個描述的靶向FSP1抑制劑iFSP1不同，icFSP1不會競爭性抑制FSP1酶活性，而是與GPX4抑制協(xié)同作用，在鐵死亡誘導(dǎo)之前觸發(fā)FSP1在膜的亞細(xì)胞重新定位和FSP1凝結(jié)。icFSP1誘導(dǎo)的FSP1凝聚體表現(xiàn)出與相分離一致的液滴狀特性，相分離是一種新出現(xiàn)的、廣泛存在的調(diào)節(jié)生物活性的機制。FSP1中的N端肉豆蔻酰化、獨特的氨基酸殘基和本質(zhì)上無序的低復(fù)雜性區(qū)域被認(rèn)為對于細(xì)胞內(nèi)和體外的FSP1依賴性相分離至關(guān)重要。我們進一步證明icFSP1會損害腫瘤生長并在體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤中的FSP1凝聚。因此，我們的結(jié)果表明，icFSP1表現(xiàn)出獨特的作用機制，并與鐵死亡誘導(dǎo)劑協(xié)同作用，增強鐵死亡細(xì)胞死亡反應(yīng)，從而為將FSP1依賴性相分離作為有效的抗癌療法提供了理論基礎(chǔ)。

3、CDK7-YAP-LDHD軸促進D-乳酸消除和鐵死亡防御，以支持癌癥干細(xì)胞樣特性

       重新編程的細(xì)胞代謝是維持腫瘤干細(xì)胞(CSCs)狀態(tài)的關(guān)鍵。在此，我們報告了線粒體D-乳酸分解代謝是食管鱗癌(ESCC)發(fā)生過程中一個必要的致癌事件。我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶7(CDK7)在S127和S397位點使核Yes關(guān)聯(lián)蛋白1(YAP)磷酸化并增強其轉(zhuǎn)錄功能，從而促進D-乳酸脫氫酶(LDHD)蛋白表達(dá)。此外，LDHD在ESCC-CSC中顯著富集，而不是在分化的腫瘤細(xì)胞中，并且高LDHD狀態(tài)與ESCC患者的不良預(yù)后有關(guān)。從機制上講，CDK7-YAP-LDHD 軸幫助ESCC-CSC逃避D-乳酸誘導(dǎo)的鐵死亡，并產(chǎn)生丙酮酸以滿足其自我更新潛力提高的能量需求。因此，我們認(rèn)為食道CSCs通過依賴CDK7-YAP-LDHD軸的D-乳酸清除和丙酮酸積聚的方式，驅(qū)動了ESCC-CSCs的干性相關(guān)特征。合理地說，以代謝檢查點為靶點可能是ESCC治療的有效策略。

       腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞。CDK7抑制劑THZ1在小分子篩選中顯示出強大的抗腫瘤干細(xì)胞特性。

4、伊美司他介導(dǎo)的脂肪酸代謝改變誘導(dǎo)鐵死亡作為急性髓系白血病的治療策略

       端粒酶能夠在大多數(shù)癌癥中實現(xiàn)復(fù)制永生，包括急性髓系白血病(AML)。伊美司他是一種端粒酶抑制劑，對骨髓纖維化和骨髓增生異常綜合征具有臨床療效。在這里，我們開發(fā)了AML患者來源的異種移植資源，并結(jié)合功能遺傳學(xué)進行綜合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析，以確定伊美司他療效的關(guān)鍵介質(zhì)。在患者來源的異種移植物的隨機II期臨床前試驗中，伊美司他有效地減輕了AML負(fù)擔(dān)，并優(yōu)先靶向含有突變體NRAS和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)特征的亞群。無偏倚的全基因組CRISPR/Cas9編輯將鐵死亡調(diào)節(jié)因子確定為伊美司他功效的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。伊美司他促進含磷脂的多不飽和脂肪酸的形成，導(dǎo)致過度的脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激。鐵死亡的藥理學(xué)抑制會降低伊美司他的療效。我們利用這些機制見解來開發(fā)優(yōu)化的治療策略，使用氧化應(yīng)激誘導(dǎo)化療使患者樣本對伊美司他敏感，從而AML 的疾病得到實質(zhì)性控制。

5、中性粒細(xì)胞通過烏頭酸脫羧酶1抵抗鐵死亡并促進乳腺癌轉(zhuǎn)移

       轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致乳腺癌相關(guān)死亡。腫瘤浸潤性中性粒細(xì)胞(TIN)會造成免疫抑制并促進轉(zhuǎn)移。對TINs的治療性削弱可能會增強免疫治療，然而鑒定在TINs中高表達(dá)和功能上必需但在腫瘤外中性粒細(xì)胞中低表達(dá)的治療靶點仍然是一個挑戰(zhàn)。在這里，使用單細(xì)胞RNA測序來比較小鼠乳腺腫瘤模型中的TIN和循環(huán)中性粒細(xì)胞，我們鑒定出烏頭酸脫羧酶1(Acod1)是小鼠TIN中最上調(diào)的代謝酶，并驗證了Acod1在人類TIN中的高表達(dá)。Acod1通過GM-CSF-JAK/STAT5-C/EBPB途徑激活，產(chǎn)生衣康酸（itaconate），介導(dǎo)Nrf2依賴的對鐵死亡的防御，并維持TINS的持久性。Acod1消融可減少TIN浸潤，限制轉(zhuǎn)移（但不限制原發(fā)腫瘤），增強抗腫瘤T細(xì)胞免疫，并增強免疫檢查點阻斷的功效。我們的研究結(jié)果揭示了TIN如何通過Acod1依賴性免疫代謝開關(guān)逃避鐵死亡，并將Acod1作為抵消免疫抑制和改善抗轉(zhuǎn)移免疫治療的靶點。

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