DRESIS：第一個全面的耐藥性信息景觀

       廣泛的耐藥性已成為地方/全球醫(yī)療保健的一個關(guān)鍵問題，因此地方政府和世界衛(wèi)生組織（WHO）。為了解決這樣一個關(guān)鍵問題，人們已經(jīng)投入了大量的精力來發(fā)現(xiàn)新的化合物（例如變構(gòu)調(diào)節(jié)劑），提出有效的藥物組合和開發(fā)新的生物技術(shù)（例如PROTAC），以有效克服相應(yīng)的耐藥性。眾所周知，這些努力的成功在很大程度上取決于對每種類型耐藥的分子機制的透徹理解。因此，近年來已經(jīng)進行并發(fā)表了大量研究以揭示這些重要機制。

       在這些研究中，據(jù)報道，藥物治療靶標的異常（例如突變）是現(xiàn)有耐藥類型的最重要機制之一，這激發(fā)了研究人員發(fā)現(xiàn)可以規(guī)避此類機制的替代療法。然而，除了目標像差之外，據(jù)報道還有其他類型的機制起著關(guān)鍵作用，包括（i）藥物攝取和外排的不規(guī)則性，（ii） 酶修飾導(dǎo)致的藥物失活，（iii） DNA、RNA 或蛋白質(zhì)的表觀遺傳改變，（iv） 促生存途徑的異常激活和（v）疾病微環(huán)境的調(diào)節(jié) 。這五種機制與靶差不同，因此引起了相關(guān)研究界的廣泛興趣。

      到目前為止，已經(jīng)開發(fā)了各種有價值的知識庫來提供耐藥性相關(guān)信息。這些數(shù)據(jù)庫描述了某些疾病類別的耐藥性信息，例如癌癥中CancerDR、KinaseMD、病毒感染中Stanford HIV數(shù)據(jù)庫、HBVdb、細菌感染中CARD、MEGARes和真菌感染的MARDy。這些數(shù)據(jù)庫引起了研究界的廣泛興趣。然而，據(jù)報道，受耐藥性影響的疾病遠不止癌癥/感染。此外，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫主要關(guān)注目標像差的機制，沒有一個數(shù)據(jù)庫描述另外五種類型。因此，仍然迫切需要一個涵蓋各種疾病類別和不同類型機制的基于耐藥性的數(shù)據(jù)庫。因此，DRESIS數(shù)據(jù)庫應(yīng)運而生。

       DRESS數(shù)據(jù)庫2000多種FDA獲批藥物、9000多種臨床試驗藥物和32000多種臨床前/研究藥物。336項臨床前/臨床試驗和19 675種研究藥物通過臨床報告或體內(nèi)/細胞系驗證的耐藥性數(shù)據(jù)進行了鑒定。在線數(shù)據(jù)庫中，系統(tǒng)地提供了每種藥物的耐藥性信息的詳細描述。在典型藥物“阿霉素”的網(wǎng)頁中，一般藥物信息在上部描述，包括：藥物名稱、藥物同義詞、疾病適應(yīng)癥、藥物結(jié)構(gòu)、藥物靶點和與其他已建立的分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫的外部鏈接，如PubChem、VARIDT和INTODE。此外，所研究藥物的耐藥性信息描述了對所研究藥物具有耐藥性的疾病列表。對于每種藥物，通常會發(fā)現(xiàn)多種疾病具有報告的耐藥性，并根據(jù)耐藥性證據(jù)的類型對這些疾病進行分類（臨床報告、體內(nèi)模型驗證或細胞系實驗鑒定）。

耐藥機制的多樣性

       DRESS中顯示了六種類型的關(guān)鍵耐藥性分子（治療靶點、藥物轉(zhuǎn)運蛋白、藥物代謝酶、表觀遺傳學(xué)相關(guān)分子、通路激活劑/抑制劑和微環(huán)境調(diào)節(jié)因子）分別對ADTT、IDUE、DISM、EADR、UAPP和RTDM的機制至關(guān)重要。基于這些機制，提出了新的治療策略來抵消現(xiàn)有類型的耐藥性或優(yōu)化疾病治療的可用方案。眾所周知，藥物的耐藥性可能極其復(fù)雜，涉及多種機制類型。以 “阿霉素”為例，據(jù)報道，其在癌癥中的耐藥性不僅源于其轉(zhuǎn)運蛋白ABCB1的不規(guī)則性，還源于促生存途徑PI3K/AKT的異常激活。換句話說，藥物的耐藥性可能是由多種類型的機制共同產(chǎn)生的。因此，DRESS的構(gòu)建旨在為每種獲批/臨床試驗/臨床前/研究藥物提供描述多種耐藥機制的獨特功能。在DRESIS中繪制了一個互動圖，以描述每種藥物的多種耐藥機制，這些數(shù)據(jù)按機制類型和疾病類別進行組織。以“阿霉素”為例，它有六種抗性機制，在交互圖中用不同的顏色表示。在每種機制下都顯示了相應(yīng)的抗性疾病，并為相應(yīng)的疾病提供了關(guān)鍵的抗性分子。換言之，每種藥物都提供了耐藥性機制和耐藥性疾病的全面說明，可以在線交互訪問。

一種特定疾病的耐藥性藥物全景

       對于一種特定的疾病，一些藥物的耐藥性一方面由多種機制共同決定。另一方面，一些分子也可能是多種藥物耐藥性的關(guān)鍵。因此，對特定疾病的藥物和關(guān)鍵耐藥性分子的全面清單進行概述具有廣泛的意義。在這項研究中，收集了每種疾病的耐藥性藥物全景，并在DRESIS中進行了系統(tǒng)描述。對于疾病“癌癥”，使用縱軸上的藥物ID提供了完整的耐藥藥物列表，使用橫軸上的相應(yīng)分子ID顯示了另一個關(guān)鍵耐藥分子列表。由于癌癥（涉及大量藥物和關(guān)鍵分子，DRESS通過拖動圖中所示交互圖底部和右側(cè)的滑塊，實現(xiàn)了整個全景的可視化圖5.5圖中使用不同顏色的圓圈表示了不同類型的阻力機制?？傊?，DRESS在提供全景圖方面是獨一無二的，它能夠全面可視化疾病耐藥性發(fā)展過程中的所有藥物和所有關(guān)鍵分子。這樣的全景圖有助于觀眾快速、全面地了解任何感興趣的疾病的耐藥性。

疾病/組織特異性抗性分子豐度

       經(jīng)常有報道稱，不同分子的疾病/組織特異性豐度可以確定藥物藥代動力學(xué)，減輕藥物不良反應(yīng)，并極大地影響藥物療效。由于新發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵耐藥分子中的這種疾病/組織特異性變異有望激發(fā)新的治療策略，因此需要收集這些數(shù)據(jù)以供未來分析。對于這些關(guān)鍵抗性蛋白，首先從GEO收集了基于Affymetrix人類基因組U133 Plus 2.0陣列的總共5535個原始表達數(shù)據(jù)系列記錄，并且還鑒定了每個系列的相應(yīng)組織和疾病信息。其次，通過與DRESS中提供的疾病類別匹配，共鑒定了516個系列記錄（涵蓋63個DRESS疾病類別）用于檢索疾病特異性差異表達。對于關(guān)鍵抗性非編碼RNA（ncRNA），首先從兩個現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫，即TCGA和Genotype Tissue Expression中收集了9421個腫瘤和8589個正常樣本的RNA測序數(shù)據(jù)。其次，使用UCSC Xena項目的統(tǒng)一管道分析這些RNA測序數(shù)據(jù)，以最大限度地減少不同來源引起的變異。