腫瘤與生物節(jié)律

   近日，腫瘤研究的老牌期刊Cancer Research發(fā)表了一篇綜述：腫瘤與生物鐘。該文總結了晝夜節(jié)律調節(jié)功能在癌癥的幾個標志過程中起到關鍵作用，包括控制細胞增殖，細胞死亡，DNA修復和代謝變化。

  生物鐘是一種進化程度保守的分子計時機制，也是哺乳動物生理過程的主要調節(jié)器，調節(jié)日常關鍵的生物過程和行為。主時鐘產生并存在于下丘腦視交叉上核，從屬時鐘存在于外周組織（心臟、肝、腎、胰腺、肺、皮膚等），二者時間同步通過神經和體液傳輸信號。
  世界衛(wèi)生組織將晝夜節(jié)律判定為可能的致癌物，流行病學研究表明晝夜節(jié)律中斷（例如，調整時差，輪班工作，睡眠中斷和夜間暴露于光線）與癌癥風險增加相關，包括前列腺癌，乳腺癌，結腸癌，肝癌，胰腺癌，卵巢癌和肺癌等。此外，晝夜節(jié)律的缺失與癌癥患者的抗癌治療效果差和早期死亡率高相關。
  核心時鐘機制由自動調節(jié)網絡組成，該網絡由正負反饋轉錄翻譯環(huán)組成。核心時鐘機制由陽性CLOCK和BMAL1和陰性Cryptochrome（CRY）和Period（PER）調節(jié)因子組成，這些調節(jié)劑維持整個生物體的日常節(jié)律性，影響細胞周期，細胞凋亡，DNA修復和代謝調節(jié)。 CLOCK / BMAL1異二聚體與E-box位點結合以調節(jié)核心時鐘基因（CCG）的表達，包括CRY1，CRY2，PER1，PER2和PER3。 CLOCK / BMAL1還調節(jié)額外的時鐘控制基因的表達，例如RORA和Reverb，其反過來通過結合ROR響應元件（RORE）來調節(jié)BMAL1的表達。因此，這種由正和負轉錄翻譯反饋環(huán)組成的自動調節(jié)網絡維持每日生物鐘的穩(wěn)態(tài)。
  生物鐘影響著腫瘤發(fā)展及其幾個生物過程，并且控制的過程非常廣泛，包括細胞周期，細胞凋亡，代謝調節(jié)和DNA損傷修復，這些都是生理穩(wěn)態(tài)的關鍵過程。通過各種因素破壞晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)與癌癥發(fā)病率增加相關，并且是人類癌癥發(fā)展的重要的獨立危險因素。
  細胞周期相關    研究表明，生物鐘組分可以根據一天中的時間變化誘導或抑制細胞周期進展，誘導細胞周期的節(jié)律因子轉錄和轉錄后控制。因此，細胞周期的每個階段都有可能受到生物鐘的影響。例如，在G1期，Rev-erba和RORa / g抑制細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）調節(jié)因子p21cip1的轉錄，從而促進細胞周期進展。相反，時鐘控制基因NONO在G1-S轉換中以PER依賴性方式調節(jié)CDK
抑制劑p16ink4a表達，引起細胞衰老。此外，PER1和晝夜節(jié)律基因Timeless（TIM）通過與共濟失調 - 毛細血管擴張癥突變（ATM）和檢查點2（CHK2）的相互作用抑制G1-S轉變，導致細胞周期停滯。晝夜節(jié)律因素顯著影響G1-S和G2-M轉變，但引起不同的的影響，這取決于環(huán)境背景和晝夜節(jié)律的階段。

  調節(jié)癌細胞信號傳導    證據表明，晝夜節(jié)律因素與癌癥中生長因子過程的調節(jié)有關。例如，JNK和p38途徑的上游組分表現出高晝夜節(jié)律性，包括以下：ASK2，MKK7，MMK3，MMK6，p38g，p38a和JNK3。還存在交叉關聯的證據，即MKK7介導的JNK活化通過磷酸化增加PER2的半衰期，導致晝夜節(jié)律時間改變。此外，與JNK / p38組分直接相互作用的GADD45家族成員也響應生物鐘控制的信號傳導。CRY1體外敲低和PER突變小鼠均顯示GADD45a的晝夜節(jié)律表達受損，增加細胞增殖。最后，ERK1 / 2途徑的下游組分ERK2和MKK2也顯示出顯著的晝夜節(jié)律性，暗示多種生長因子信號傳導途徑與生物鐘的連接性?？傊?，通過轉錄控制和激酶調節(jié)平衡晝夜控制細胞增殖是細胞穩(wěn)態(tài)和預防腫瘤發(fā)展的關鍵。
  對細胞死亡的影響    研究確定了主生物鐘和細胞凋亡之間的直接關系。與細胞周期調節(jié)觀察到的結果類似，晝夜節(jié)律因子可以促進或限制細胞凋亡，這取決于細胞環(huán)境和時鐘狀態(tài)。關于促進細胞死亡，CRY1 / 2和PER1分別影響外源性TNFα依賴性途徑和內在凋亡途徑。PER2通過激活Myc介導的促凋亡途徑使癌細胞對輻射敏感誘導的細胞凋亡。我們需要更全面地了解控制晝夜節(jié)律介導的細胞死亡調節(jié)的因素，以及這些過程對腫瘤發(fā)生的影響。
  與DNA損傷修復    在小鼠模型中，時鐘破壞導致DNA損傷的累積和增加的瘤形成風險。重要的是，生物鐘的其他組件（包括PER1，PER2和TIM）在多個DNA損傷修復過程中起著關鍵作用。 PER1直接與ATM / CHK2相互作用以響應輻射誘導的DSB，PER1過表達激活Myc介導的細胞凋亡以響應輻射誘導的DSB，相反，PER2的下調延遲CHK2激活引起誘導的細胞凋亡輻射抗性。
正向晝夜節(jié)律成分Bmal1已初步與DNA損傷修復相關聯。 Bmal1敲低消除了輻射誘導的p53激活，從細胞周期停滯中解脫。此外，Bmal1的體內角質形成細胞特異性缺失抑制了UVB誘導的DNA損傷修復并增加了小鼠表皮中DNA損傷的積累。相反，DNA修復因子CCAR2抑制BMAL1和CLOCK表達并且可以調節(jié)晝夜節(jié)律，提供DNA損傷修復和晝夜節(jié)律途徑之間的串擾的更多證據。
  與新陳代謝    給小鼠喂食高脂肪飲食，控制喂養(yǎng)時間也能改善代謝疾病。例如，時鐘突變小鼠表現出膽固醇代謝受損和動脈粥樣硬化的促進。生物鐘對新陳代謝的影響也會影響脂肪生成，膽汁酸合成，心血管疾病和炎癥。例如，由于核受體控制的膽固醇/膽汁酸和異生素代謝失調，此外還有與肥胖患者中觀察到的全球肝臟代謝功能障礙途徑類似。最后，最近的一項研究表明，由于BMAL1和PPARg聚集受損，高脂飲食影響了晝夜節(jié)律轉錄組和代謝組。因此，通過轉錄重構和翻譯后修飾，生物鐘調節(jié)代謝并整合營養(yǎng)信號對維持腫瘤發(fā)生至關重要。
結論：   
  想要進一步探究生物鐘在人類惡性腫瘤中的復雜作用，要從以下四點進行探究：首先，是一種晝夜生活方式改變，其中包括睡眠，身體活動和營養(yǎng)的時間，足以減少晝夜節(jié)律的破壞，以減少癌癥發(fā)病率？其次，組織特異性晝夜節(jié)律基因表達涉及哪些分子機制，以及它如何影響腫瘤發(fā)生？第三，由于晝夜節(jié)律基因與高濃度的性激素有關，因此有必要辨別晝夜節(jié)律基因在激素相關癌癥中的可能作用，以發(fā)現新的作用機制。最后，為了建立合理的時間治療策略，確定有效性的基礎和最佳實施策略將是至關重要的。未來的研究將有助于豐富我們對晝夜節(jié)律對腫瘤發(fā)生和發(fā)展影響的理解。
  最后小編要說一句，早睡早起身體好，作息規(guī)律很重要。愿大家身體健康。