國自然熱門領(lǐng)域之自噬

   大家好，今天我們來講講自噬。自噬近年來國自然熱度降低了不少，但中標體量比較大，仍然是國自然大熱門。自噬中標（637項）最多的一年是2017年，也就是大隅良典獲得諾貝爾獎之后的一年；2019年自噬相關(guān)研究項目518項，感覺自噬還能掙扎幾年，沒準兒大隅良典老爺子再發(fā)幾篇神文又火起來了。按照這個路子我預(yù)測明年低氧會成為大熱門，低氧跟自噬都廣泛存在，扯遠了。說回自噬，今天講一篇自噬相關(guān)的文章。

   今天大家分享的是十月中旬發(fā)表在AGING雜志上的一篇文章，題名為：Differentially expressed autophagy-related genes are potential prognostic and diagnostic biomarkers in clear-cell renal cell carcinoma。該文章通過分析腎透明細胞癌(ccRCC)的RNA-seq數(shù)據(jù)，挖掘出了9個影響預(yù)后的差異表達自噬相關(guān)基因(DEARGs )。

一、ccRCC訓(xùn)練集預(yù)后風險DEARGs的識別
   作者用Wilcoxon符號秩檢驗識別出了38個在539個ccRCC和72個正常腎組織樣本中的差異表達的自噬相關(guān)基因(DEARGs，31個上調(diào)，7個下調(diào)) （FDR <0.05，| log2FC |> 1）。

二、訓(xùn)練組ccRCC患者的預(yù)后危險性DEARG的鑒定
   接下來，作者基于這38個DEARGs在ccRCC訓(xùn)練集中的表達做了單變量Cox回歸分析，來篩選預(yù)后DEARGs。在進行p值矯正之后，發(fā)現(xiàn)有12個DEARGs的表達與ccRCC患者的OS有關(guān)，6個DEARGs的表達與ccRCC患者的DFS相關(guān)，因此，作者用這18個DEARGs建立了模型來預(yù)測ccRCC患者的預(yù)后。然后，采用前向和后向選擇算法進行多變量Cox比例風險回歸分析以優(yōu)化模型，最終確定了PRKCQ, BID, BAG1, BIRC5和ATG16L2作為OS模型的風險基因( BID, BIRC5和ATG16L2被識別為高風險基因，BAG1和PRKCQ為低風險基因 )，且EIF4EBP1, BAG1, ATG9B和BIRC5作為DFS模型的風險基因( EIF4EBP1, ATG9B和BIRC5被識別為高風險基因，BAG1為低風險基因 )

三、在訓(xùn)練小組中測試預(yù)后風險模型
   作者基于基因表達值和風險基因的回歸系數(shù)，使用以下公式計算訓(xùn)練組的預(yù)后風險評分：Training group risk score for OS = (-0.1504 × expression value of PRKCQ) + (0.1673 × expression value of BID) + (-0.0944 × expression value of BAG1) + (0.1141 × expression value of BIRC5) + (0.0727 × expression value of ATG16L2)；Training group risk score for DFS= (0.0103 × expression value of EIF4EBP1) + (0.1197 × expression value of ATG9B) + (-0.0923 × expression value of BAG1) + (0.2991 × expression value of BIRC5)。然后根據(jù)中位風險評分將患者分為高、低風險組，圖中可以看出，低風險組的預(yù)后要好于高風險組，這兩種預(yù)后預(yù)測模型所對應(yīng)的AUC值也均達到了0.7。

   然后，作者分別將OS和DFS中患者的風險評分進行了排秩等分析，發(fā)現(xiàn)OS組的高風險患者表現(xiàn)出BID, BIRC5和 ATG16L2(高風險基因)基因的上調(diào)，以及PRKCQ 和BAG1(保護基因)基因的下調(diào)；DFS組的高風險患者表現(xiàn)出EIF4EBP1, ATG9B和BIRC5的上調(diào)，以及BAG1的下調(diào)。接下來，研究又通過測試組驗證了兩種預(yù)后風險模型的準確性，結(jié)果與訓(xùn)練組一致。

四、風險DEARGs的診斷價值
   作者基于TCGA中535名ccRCC患者和Genotype-Tissue Expression項目的28名健康個體的表達數(shù)據(jù)，用ROC曲線分析 評估了OS( PRKCQ, BID, BAG1, BIRC5, ATG16L2 )和DFS( EIF4EBP1, BAG1, ATG9B, BIRC5 )風險基因的診斷價值。圖4分別對應(yīng)基因PRKCQ, BID, BAG1, BIRC5, ATG16L2, EIF4EBP和ATG9B的AUC值，均大于0.6，表明這些DEARGs可作為潛在的診斷標志物。

   最后，作者又使用GDSC數(shù)據(jù)庫分析了幾種ccRCC細胞系的藥物敏感性與BAG1和BIRC5基因(分別是OS和DFS的風險DEARGs)表達之間的關(guān)系。通過分析兩個基因的表達與集中靶向藥的IC50值之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)BAG1的高表達增加了ccRCC細胞系對Bortezomib, Idelalisib, Shikonin等藥物的耐藥性，增加了對Erlotinib, AZ628, Lapatinib等的敏感性；而BIRC5的高表達增加了對Salubrinal, PHA-665752, GNF-2, Imatinib, Nilotinib等的耐藥性和對CGP-60474, BMS-536924, JW-7-52-1, Panobinostat等的敏感性，見圖5。此外，通過比較ccRCC細胞系對BIRC5靶向藥物和傳統(tǒng)靶向藥物的敏感性，認為BIRC5可作為ccRCC的潛在治療靶點。

   好了，今天就講到這里，下回帶大家看點別的，再見?。?！