凋亡與鐵死亡的碰撞

    鐵死亡是鐵依賴的非凋亡形式的細胞死亡方式，涉及各種人類疾病。p53是一種腫瘤抑制因子，可被凋亡刺激蛋白刺激，誘導細胞凋亡和鐵死亡以應對DNA損傷反應。凋亡和鐵死亡的碰撞有此開始，各位看官別走開，這里很精彩。

思 路：

結 果：
1.體內腸缺血/再灌注（I / R）誘導的急性肺損傷（ALI）促進鐵死亡
    I / R誘導小鼠ALI，動脈血PaO2降低，肺含水量和BALF蛋白含量升高。肺部HE染色顯示，I / R持續(xù)時間延長，水腫、肺不張、壞死、肺泡和間質發(fā)炎、出血和透明膜形成加劇，更多的膠原蛋白沉積，GSH百分比顯著降低，MDA和Fe2+百分比顯著升高。同時，鐵死亡標志物FTH1和GPX4的表達減少，TF增加。

2.體內Erastin誘導的鐵死亡促進腸道I / R誘導ALI
    Erastin處理I / R小鼠顯著增加MDA、Fe2+含量和TF的蛋白質/ mRNA水平，降低GSH百分比、FTH1和GPX4的蛋白質/ mRNA水平。但這些作用鐵死亡抑制劑liproxstatin-1逆轉。肺組織病理分析顯示liproxstatin-1逆轉Erastin的加重病理功能。

3. p53促凋亡蛋白抑制劑（iASPP）敲低可促進腸I / R誘導ALI
    iASPP在肺組織中的表達隨I / R持續(xù)時間增加。I / R60分鐘后，細胞核中iASPP蛋白增加減少，細胞質中的含量增加。敲低iASPP可加重肺部病理，而過表達則逆轉這種效應。這些表明，iASPP缺乏增加肺組織損傷的敏感性。

4. iASPP過表達抑制鐵死亡，而iASPP敲低促進鐵死亡
    評估I / R后iASPP腺病毒轉染小鼠的鐵死亡水平，發(fā)現(xiàn)FTH1和GPX4表達升高，TF和ACSL4明顯降低，表明鐵死亡增加。敲低iASPP有相反效果，表明iASPP的表達對體內ALI誘導的鐵死亡程度至關重要。

5. iASPP介導的腸I / R誘導ALI依賴于體內的Nrf2信號傳導
    接下來，研究Nrf2缺乏是否會改變I / R對ALI的影響。iASPP過表達對Nrf2 mRNA表達無影響，但導致Nrf2蛋白水平升高，iASPP抑制降低Nrf2蛋白但不降低mRNA表達。這些數(shù)據表明iASPP誘導Nrf2積累，這種作用不在轉錄水平發(fā)生。I / R 60分鐘后WT小鼠肺中iASPP和Nrf2蛋白增加，敲低 Nrf2降低iASPP水平。組織學檢查發(fā)現(xiàn)Nrf2-/-I / R小鼠病理加重，iASPP過表達減弱病理結果。肺組織免疫組化染色顯示I / R小鼠中較高的Nrf2和iASPP水平。這些表明iASPP是維持Nrf2穩(wěn)定性的關鍵，iASPP介導腸I / R誘導的ALI依賴于Nrf2信號傳導。

6. Nrf2-/-小鼠中腸I / R誘導的ALI增強鐵死亡
    Nrf2-/-小鼠中GSH百分比、，MDA和Fe2 +增加，檢測鐵死亡相關標志物FTH1和GPX4 、TF、NQO-1、HO-1發(fā)現(xiàn)Nrf2-/-小鼠鐵死亡增加。

7. Nrf2缺乏會上調HIF-1α和TF，促進I / R誘導的ALI
    肺組織病理評估顯示I / R和Nrf2-/-小鼠中出現(xiàn)驗證病理變化，在Nrf2-/-小鼠的BALF中IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高，這些效應在Nrf2-/-IR中顯著增強。I / R小鼠中HIF-1α和TF的mRNA /蛋白表達升高，敲低Nrf2后表達更高。這些證明Nrf2表達對于體內I / R誘導的ALI至關重要。

8. MLE-2細胞中低氧誘導的ALI促進鐵死亡
    MLE-2細胞中低氧誘導導致GPX4和FTH1表達下降，而ACSL4和TF明顯增加，加入Estinin后效果更強，而加入liproxstatin-1逆轉Estinin效應至單獨低氧處理組。

9. iASPP通過Nrf2 /HIF-1α/ TF途徑方式緩解ALI和鐵死亡
    低氧處理MLE-2細胞中iASPP、Nrf2和HIF-1α的蛋白質水平增加，在敲低iASPP后降低，iASPP過表達細胞核中Nrf2水平增加?！i-Nrf2處理的MLE-2細胞HIF-1α的水平較高，而Nrf2和TF含量較低。細胞過表達iASPP后FTH1、HO-1、TF和NQO-1增加，GPX4減少，，但這些作用可被si-Nrf2逆轉。這些表明iASPP通過Nrf2 /HIF-1α/ TF途徑緩解了ALI和鐵死亡。