乳酸化修飾研究摘要匯總

       乳酸化是一種新的乳酸衍生的組蛋白翻譯后修飾（PTM），是由芝加哥大學(xué)趙英明教授課題組首先發(fā)現(xiàn)的，該研究揭示了乳酸在表觀遺傳學(xué)途徑中的作用，首次報(bào)道乳酸可以修飾組蛋白，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，拓展了大家對(duì)乳酸的認(rèn)識(shí)。
       乳酸(lactate)是細(xì)胞糖酵解途徑重要的含碳代謝產(chǎn)物，已成為一種能量底物和有價(jià)值的信號(hào)分子。細(xì)胞代謝過(guò)程中，乳酸的積累促進(jìn)了組蛋白賴氨酸發(fā)生乳酸化修飾。乳酸化修飾來(lái)源于細(xì)胞葡萄糖代謝產(chǎn)生的乳酸，并受到糖酵解和線粒體氧化代謝的調(diào)控。
       由于 Warburg 效應(yīng)（有氧糖酵解）是癌癥的標(biāo)志之一，即使在有氧條件下，癌細(xì)胞也傾向于將葡萄糖轉(zhuǎn)化成乳酸來(lái)產(chǎn)生能量，與正常細(xì)胞相比，葡萄糖代謝的乳酸更多。因此，腫瘤中的組蛋白乳酸化很可能是異常的。
       乳酸的生物學(xué)功能也因腫瘤細(xì)胞中Warburg效應(yīng)的存在，得到了廣泛關(guān)注。
相關(guān)最近研究文章

1.小膠質(zhì)細(xì)胞中YY1乳酸化通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活介導(dǎo)的FGF2上調(diào)促進(jìn)血管生成

 摘要
       背景：眼部新生血管是致盲的主要原因。視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞與缺氧誘導(dǎo)的血管生成和血管病變有關(guān)，但其潛在機(jī)制尚不完全清楚。乳酸化是一種新的乳酸衍生的翻譯后修飾，在多種細(xì)胞過(guò)程中起關(guān)鍵作用。缺血性視網(wǎng)膜病變?nèi)毖跏且暰W(wǎng)膜新生血管形成的促發(fā)因素，因此乳酸化很可能參與了這一過(guò)程。本研究旨在探討乳酸化在視網(wǎng)膜新生血管形成中的作用，并為視網(wǎng)膜新生血管疾病尋找新的治療靶點(diǎn)。
       結(jié)果：通過(guò)集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑PLX 3397去除小膠質(zhì)細(xì)胞抑制氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變中的視網(wǎng)膜新生血管形成。缺氧增加小膠質(zhì)細(xì)胞中的乳酸化并加速FGF2表達(dá)，促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管形成。確定了67個(gè)蛋白質(zhì)的77個(gè)位點(diǎn)在缺氧條件下乳酸增加的背景下具有增加的乳酸化。研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)錄因子非組蛋白Yin Yang-1（YY 1）在第183位賴氨酸（K183）發(fā)生了乳酸化，該位點(diǎn)受組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300的調(diào)控。高乳酸化YY 1直接增強(qiáng)FGF2轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)血管生成。K183的YY1突變消除了這些影響。p300的過(guò)表達(dá)增加YY1乳糖化并增強(qiáng)體外血管生成，并且施用p300抑制劑A485極大地抑制體內(nèi)和體外血管生成。
       結(jié)論：上述研究結(jié)果表明，YY1乳糖化在小膠質(zhì)細(xì)胞中起著重要的作用，通過(guò)上調(diào)FGF2的表達(dá)在視網(wǎng)膜新生血管。靶向乳酸/p300/YY1乳酸化/FGF2軸可為增殖性視網(wǎng)膜病提供新的治療靶標(biāo)。

2.己糖激酶2通過(guò)組蛋白乳酸化介導(dǎo)的基因表達(dá)是肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化所必需的

 摘要
       乳酸與肝星狀細(xì)胞（HSC）的活化有關(guān)。然而，乳酸發(fā)揮其作用的機(jī)制仍然難以捉摸。使用RNA-seq和CUT&Tag染色質(zhì)分析，我們發(fā)現(xiàn)在活化的HSC中誘導(dǎo)己糖激酶2（HK 2）表達(dá)是通過(guò)組蛋白乳酸化而不是組蛋白乙?；Ｍㄟ^(guò)Hk2缺失抑制組蛋白乳酸化或乳酸鹽產(chǎn)生的藥理學(xué)抑制減少HSC活化，而外源性乳酸鹽而非乙酸鹽補(bǔ)充挽救活化表型。因此，由活化的HSC產(chǎn)生的乳酸鹽通過(guò)組蛋白乳酸化決定HSC的命運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰化與組蛋白乳酸化競(jìng)爭(zhēng)，這可以解釋為什么I類HDAC（組蛋白脫乙酰酶）抑制劑阻礙HSC活化。最后，HSC特異性或全身性缺失HK2抑制HSC活化和體內(nèi)肝纖維化。因此，本研究提供證據(jù)表明HK2可能是肝纖維化的有效治療靶點(diǎn)。

3.ULK1介導(dǎo)的代謝重編程通過(guò)其乳酸化調(diào)節(jié)Vps34脂質(zhì)激酶活性

 摘要
       自噬和糖酵解是涉及生理和病理細(xì)胞程序的高度保守的生物過(guò)程，但這些過(guò)程之間的相互作用知之甚少。在這里，表明了糖酵解酶乳酸脫氫酶A（LDHA）被激活后UNC-51樣激酶1（ULK1）激活營(yíng)養(yǎng)剝奪。具體而言，ULK 1直接與LDHA相互作用，在營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)磷酸化絲氨酸-196并促進(jìn)乳酸產(chǎn)生。乳酸通過(guò)?；D(zhuǎn)移酶KAT5/TIP 60介導(dǎo)Vps34乳酸化（在賴氨酸-356和賴氨酸-781處），從而連接自噬和糖酵解。Vps 34乳酸化增強(qiáng)了Vps34與Beclin1、Atg14 L和UVRAG的結(jié)合，然后增加了Vps34脂質(zhì)激酶活性。Vps34乳酸化促進(jìn)自噬通量和內(nèi)溶酶體運(yùn)輸。劇烈運(yùn)動(dòng)期間骨骼肌中的Vps 34乳酸化維持肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，并通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬與癌癥進(jìn)展相關(guān)。本研究結(jié)果描述了自噬的調(diào)控機(jī)制，并將細(xì)胞自噬和糖酵解結(jié)合起來(lái)。

4.腫瘤來(lái)源的乳酸鹽通過(guò)組蛋白H3賴氨酸18乳酰化（H3K18la）促進(jìn)結(jié)直腸癌中自噬增強(qiáng)蛋白R(shí)UBCNL表達(dá)來(lái)促進(jìn)對(duì)貝伐單抗治療的抗性

 摘要
       貝伐單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）的一線和二線治療中起重要作用。缺氧的誘導(dǎo)和腫瘤對(duì)缺氧的反應(yīng)在決定抗血管生成治療的療效方面起著重要的作用，但兩者之間的聯(lián)系尚不清楚。在這里，發(fā)現(xiàn)乳酸積累在腫瘤環(huán)境的CRC和作為底物的組蛋白乳酸?；?，這一過(guò)程進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞增強(qiáng)糖酵解缺氧。對(duì)貝伐單抗治療具有抗性的CRC患者呈現(xiàn)升高的組蛋白乳酸化水平，并且組蛋白乳酸化的抑制有效地抑制CRC腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和在缺氧中的存活。組蛋白乳酸化促進(jìn)RUBCNL/Pacer的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)與BECN 1（beclin 1）相互作用促進(jìn)自噬體成熟，并介導(dǎo)III類磷脂酰肌醇3-激酶復(fù)合物的募集和功能，其在缺氧癌細(xì)胞增殖和存活中起關(guān)鍵作用。此外，在貝伐珠單抗抗性患者衍生的臨床前模型中，將組蛋白乳酸化和巨自噬/自噬的抑制與貝伐珠單抗治療組合顯示出顯著的治療功效。這些發(fā)現(xiàn)為代謝重編程-表觀遺傳調(diào)控提供了新的探索和重要補(bǔ)充，并為通過(guò)抑制組蛋白乳酸化提高貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌中的臨床療效提供了新的策略。

5.SMC4減少誘導(dǎo)的滯育樣結(jié)直腸癌細(xì)胞具有低增殖和化療不敏感的特征

 摘要
       為了應(yīng)對(duì)不利的環(huán)境條件，胚胎發(fā)育可能會(huì)可逆地停止，這一過(guò)程稱為滯育。最近的報(bào)道將這一現(xiàn)象與腫瘤對(duì)化療的非遺傳反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)，但所涉及的機(jī)制知之甚少。在這里，建立了4號(hào)染色體結(jié)構(gòu)維持（SMC4）在結(jié)腸直腸癌細(xì)胞向滯育樣狀態(tài)轉(zhuǎn)換中的多種作用。SMC4減弱促進(jìn)三種投資期糖酵解酶的表達(dá)，增加乳酸產(chǎn)生，同時(shí)還抑制磷酸甘油酸變位酶1(PGAM1)。所得的高乳酸水平通過(guò)組蛋白乳?；黾覣BC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)化療不敏感。SMC 4充當(dāng)PGAM 1轉(zhuǎn)錄的共激活因子，并且SMC4和PGAM 1的協(xié)調(diào)丟失影響F-肌動(dòng)蛋白組裝，誘導(dǎo)胞質(zhì)分裂失敗和多倍體，從而抑制細(xì)胞增殖。這些對(duì)非遺傳性化療耐藥性機(jī)制的見解可能對(duì)該領(lǐng)域具有重大意義，推進(jìn)對(duì)腫瘤中有氧糖酵解功能的理解，并可能為未來(lái)的治療策略提供信息。