調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）摘要分享
Tregs是一種獨(dú)特的細(xì)胞群，可以調(diào)節(jié)和抑制免疫系統(tǒng)中的其他細(xì)胞，促進(jìn)對(duì)自身和外來(lái)抗原的免疫耐受。它們是在幾十年前被發(fā)現(xiàn)的，已知在維持免疫穩(wěn)態(tài)中具有戰(zhàn)略作用。它們的功能與多種病理的發(fā)展密切相關(guān)，包括自身免疫和癌癥。越來(lái)越多的證據(jù)表明，消除Tregs可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，Treg細(xì)胞的系統(tǒng)性消耗可同時(shí)引起有害的自身免疫。
Tregs的活性是研究最廣泛的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制。Tregs可以控制與感染相關(guān)的炎癥，也可以控制不適當(dāng)?shù)尼槍?duì)組織或細(xì)胞的炎癥?；罨腡調(diào)節(jié)性細(xì)胞產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子。Tregs抑制免疫系統(tǒng)的能力可能是由于與其他細(xì)胞的直接相互作用，但也可能通過(guò)分泌抑制化合物以旁分泌的方式。盡管效應(yīng)T細(xì)胞的代謝過(guò)程是眾所周知的，但對(duì)Tregs機(jī)制的理解尚未完全闡明。
最近相關(guān)文章摘要
1、腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的保守轉(zhuǎn)錄連通性為新的聯(lián)合癌癥治療策略提供了信息
雖然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)傳統(tǒng)上被認(rèn)為是自身免疫和癌癥中抗原提呈細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的專(zhuān)業(yè)抑制因子，但最近關(guān)于Treg細(xì)胞在組織維持中的獨(dú)特功能的發(fā)現(xiàn)表明，它們的調(diào)節(jié)范圍擴(kuò)展到更廣泛的細(xì)胞范圍，并且比以前認(rèn)為的更廣泛。為了闡明腫瘤Treg細(xì)胞與多種支持腫瘤的輔助細(xì)胞類(lèi)型的“連通性”，我們探索了實(shí)驗(yàn)性肺癌和損傷性炎癥中Treg細(xì)胞準(zhǔn)時(shí)耗竭時(shí)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的即時(shí)早期變化。在任何顯著的T細(xì)胞激活和炎癥之前，成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和髓細(xì)胞在癌癥和損傷環(huán)境中都表現(xiàn)出明顯的基因表達(dá)變化。因子分析揭示了共同的Treg細(xì)胞依賴(lài)基因程序，最重要的是，在任何一種情況下，VEGF和CCR2信號(hào)相關(guān)基因在Treg細(xì)胞剝奪以及Treg細(xì)胞貧乏與Treg細(xì)胞豐富的人肺腺癌中都有顯著的上調(diào)。因此，與相應(yīng)的單藥治療相比，準(zhǔn)時(shí)Treg細(xì)胞消耗聯(lián)合短期VEGF阻斷顯著改善了小鼠PD-1阻斷耐藥肺腺癌進(jìn)展的控制，突出了一種有希望的基于因子的查詢(xún)方法來(lái)闡明新的合理的實(shí)體器官癌聯(lián)合治療。
2、CXCR3在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的表達(dá)驅(qū)動(dòng)與腫瘤中I型樹(shù)突狀細(xì)胞的相互作用，從而限制CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是一種CD4+ T細(xì)胞的免疫抑制群體，浸潤(rùn)到實(shí)體癌癥中代表了癌癥免疫治療的障礙。趨化因子受體是炎癥組織(包括癌癥)中Treg細(xì)胞募集和細(xì)胞間相互作用的關(guān)鍵，因此是理想的治療靶點(diǎn)。在這里，我們?cè)诙喾N癌癥模型中發(fā)現(xiàn)，與淋巴組織相比，CXCR3+ Treg細(xì)胞在腫瘤中增加，表現(xiàn)出活化的表型，并優(yōu)先與產(chǎn)生CXCL9的BATF3+樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)相互作用。Treg細(xì)胞中CXCR3的基因消融破壞了DC1-Treg細(xì)胞的相互作用，同時(shí)增加了DC-CD8+ T細(xì)胞的相互作用。機(jī)制上，Treg細(xì)胞中CXCR3消融增加了DC1s的腫瘤抗原特異性交叉呈遞，增加了腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的啟動(dòng)和再激活。這最終會(huì)損害腫瘤進(jìn)展，特別是與抗PD -1檢查點(diǎn)阻斷免疫療法聯(lián)合使用?？偟膩?lái)說(shuō)，CXCR3被證明是腫瘤中Treg細(xì)胞積累和免疫抑制的關(guān)鍵趨化因子受體。
3、雙免疫檢查點(diǎn)阻斷在功能失調(diào)的CD8+ T細(xì)胞和活化的Treg細(xì)胞室中誘導(dǎo)相似的改變
為了探討新輔助PD-1和CTLA4阻斷對(duì)治療- 初始頭頸部鱗狀細(xì)胞癌瘤內(nèi)T細(xì)胞的影響，我們分析了應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答患者的原發(fā)腫瘤免疫浸潤(rùn)。在基線(xiàn)時(shí)，活性(4-1BB/OX-40+)和非活性調(diào)節(jié)性CD4+ T細(xì)胞之間的比例較高與免疫治療應(yīng)答相關(guān)。此外，在治療后，這些活躍的Treg群體顯示出應(yīng)答患者的顯著減少。在一個(gè)類(lèi)似的過(guò)程中，腫瘤內(nèi)功能失調(diào)的CD8+ T細(xì)胞在有反應(yīng)的患者中表現(xiàn)出活性和功能失調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)降低，而在臨床無(wú)反應(yīng)的NK細(xì)胞在治療早期表現(xiàn)出增加的細(xì)胞毒性譜。這些數(shù)據(jù)揭示了對(duì)PD-1/CTLA4雙重阻斷的免疫變化，包括應(yīng)答患者中假定的腫瘤反應(yīng)性Treg和CD8+ T細(xì)胞區(qū)室的平行重塑，并表明在基線(xiàn)時(shí)激活Treg的存在可能與應(yīng)答有關(guān)。
4、肥胖引起的皮膚PPARγ+ Treg細(xì)胞失調(diào)促進(jìn)IL - 17A介導(dǎo)的銀屑病炎癥
肥胖是銀屑病的主要危險(xiǎn)因素，但肥胖如何破壞控制皮膚炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。在這里，我們發(fā)現(xiàn)皮膚富含獨(dú)特的CD4+ Foxp3+表達(dá)核受體過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ (PPARγ)的調(diào)節(jié)性T (Treg)細(xì)胞群。PPARγ驅(qū)動(dòng)了IL-17A+ γδ T細(xì)胞介導(dǎo)的銀屑病炎癥的獨(dú)特轉(zhuǎn)錄程序和功能抑制。然而，飲食誘導(dǎo)的肥胖導(dǎo)致PPARγ+皮膚Treg細(xì)胞減少，并相應(yīng)失去對(duì)IL-17A+ γδ T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥的控制。在機(jī)制上，肥胖小鼠的PPARγ+皮膚Treg細(xì)胞優(yōu)先吸收高水平的長(zhǎng)鏈游離脂肪酸，從而導(dǎo)致細(xì)胞脂毒性、氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙。利用這些PPARγ+皮膚Treg細(xì)胞的抗炎特性可能具有治療肥胖相關(guān)炎癥性皮膚病的潛力。
5、肥胖引起的皮膚PPARγ+ Treg細(xì)胞失調(diào)促進(jìn)IL - 17A介導(dǎo)的銀屑病炎癥
白細(xì)胞介素-2 (IL-2)是一種多效性細(xì)胞因子，通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和效應(yīng)細(xì)胞協(xié)調(diào)雙向免疫反應(yīng)，導(dǎo)致矛盾的后果。在這里，我們報(bào)告了一種策略，利用遺傳密碼擴(kuò)展引導(dǎo)將潛在的生物反應(yīng)性人工氨基酸氟硫酸鹽- L -酪氨酸(FSY)結(jié)合到IL-2中，與IL-2Rα進(jìn)行接近性共價(jià)結(jié)合，以選擇性地促進(jìn)Treg激活。我們發(fā)現(xiàn)，攜帶FSY的IL-2變體，如L72-FSY，在接近時(shí)通過(guò)硫氟交換與IL-2Rα共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致IL-2的持續(xù)循環(huán)，并選擇性地促進(jìn)Tregs細(xì)胞的擴(kuò)增，而不是效應(yīng)細(xì)胞。對(duì)L72-FSY擴(kuò)增Tregs的進(jìn)一步評(píng)估表明，L72-FSY將Tregs維持在中樞記憶表型，而不會(huì)驅(qū)動(dòng)終末分化，這可以通過(guò)淋巴細(xì)胞活化基因3 (LAG-3)的表達(dá)減弱和程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)的表達(dá)增強(qiáng)來(lái)證明。與野生型IL-2治療相比，皮下給藥L72-FSY對(duì)普利坦誘導(dǎo)的狼瘡和移植物抗宿主病(GvHD)小鼠模型的治療效果增強(qiáng)且持續(xù)。通過(guò)N端聚乙二醇修飾，L72-FSY的療效進(jìn)一步提高，從而增加了其循環(huán)保留，從而獲得優(yōu)先和持續(xù)的效果。這種接近共價(jià)結(jié)合策略可能會(huì)加速多效細(xì)胞因子作為一類(lèi)新的免疫調(diào)節(jié)療法的發(fā)展。
6、自身免疫性腎臟疾病和移植中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞
表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒蛋白P3 (FOXP3)的調(diào)節(jié)性T (Treg)細(xì)胞天然存在于免疫系統(tǒng)中，并在維持免疫自身耐受和免疫系統(tǒng)和組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。Treg細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制，特別是通過(guò)控制抗原提呈細(xì)胞的功能，抑制T細(xì)胞的活化、擴(kuò)增和效應(yīng)功能。它們還可以通過(guò)抑制炎癥和促進(jìn)組織再生來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)，例如，通過(guò)產(chǎn)生生長(zhǎng)因子和促進(jìn)干細(xì)胞分化和增殖。Treg細(xì)胞的單基因異常和Treg細(xì)胞功能分子的遺傳變異可導(dǎo)致或使患者易患自身免疫性疾病和其他炎癥性疾病，包括腎臟疾病。Treg細(xì)胞可以潛在地利用或靶向治療免疫疾病并建立移植耐受性，例如，通過(guò)使用IL-2或小分子在體內(nèi)擴(kuò)增天然Treg細(xì)胞，或通過(guò)在體外擴(kuò)增它們以進(jìn)行過(guò)繼性Treg細(xì)胞治療。目前正在努力將抗原特異性的傳統(tǒng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T(mén)reg細(xì)胞，并從天然Treg細(xì)胞中產(chǎn)生嵌合抗原受體Treg細(xì)胞，用于過(guò)繼性Treg細(xì)胞治療，目的是在臨床中實(shí)現(xiàn)抗原特異性免疫抑制和耐受。
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