調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）摘要分享
Tregs是一種獨(dú)特的細(xì)胞群，可以調(diào)節(jié)和抑制免疫系統(tǒng)中的其他細(xì)胞，促進(jìn)對(duì)自身和外來(lái)抗原的免疫耐受。它們是在幾十年前被發(fā)現(xiàn)的，已知在維持免疫穩(wěn)態(tài)中具有戰(zhàn)略作用。它們的功能與多種病理的發(fā)展密切相關(guān)，包括自身免疫和癌癥。越來(lái)越多的證據(jù)表明，消除Tregs可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，Treg細(xì)胞的系統(tǒng)性消耗可同時(shí)引起有害的自身免疫。
Tregs的活性是研究最廣泛的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制。Tregs可以控制與感染相關(guān)的炎癥，也可以控制不適當(dāng)?shù)尼槍?duì)組織或細(xì)胞的炎癥?；罨腡調(diào)節(jié)性細(xì)胞產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子。Tregs抑制免疫系統(tǒng)的能力可能是由于與其他細(xì)胞的直接相互作用，但也可能通過(guò)分泌抑制化合物以旁分泌的方式。盡管效應(yīng)T細(xì)胞的代謝過(guò)程是眾所周知的，但對(duì)Tregs機(jī)制的理解尚未完全闡明。
最近相關(guān)文章摘要
1、腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的保守轉(zhuǎn)錄連通性為新的聯(lián)合癌癥治療策略提供了信息
雖然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)傳統(tǒng)上被認(rèn)為是自身免疫和癌癥中抗原提呈細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的專業(yè)抑制因子，但最近關(guān)于Treg細(xì)胞在組織維持中的獨(dú)特功能的發(fā)現(xiàn)表明，它們的調(diào)節(jié)范圍擴(kuò)展到更廣泛的細(xì)胞范圍，并且比以前認(rèn)為的更廣泛。為了闡明腫瘤Treg細(xì)胞與多種支持腫瘤的輔助細(xì)胞類型的“連通性”，我們探索了實(shí)驗(yàn)性肺癌和損傷性炎癥中Treg細(xì)胞準(zhǔn)時(shí)耗竭時(shí)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的即時(shí)早期變化。在任何顯著的T細(xì)胞激活和炎癥之前，成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和髓細(xì)胞在癌癥和損傷環(huán)境中都表現(xiàn)出明顯的基因表達(dá)變化。因子分析揭示了共同的Treg細(xì)胞依賴基因程序，最重要的是，在任何一種情況下，VEGF和CCR2信號(hào)相關(guān)基因在Treg細(xì)胞剝奪以及Treg細(xì)胞貧乏與Treg細(xì)胞豐富的人肺腺癌中都有顯著的上調(diào)。因此，與相應(yīng)的單藥治療相比，準(zhǔn)時(shí)Treg細(xì)胞消耗聯(lián)合短期VEGF阻斷顯著改善了小鼠PD-1阻斷耐藥肺腺癌進(jìn)展的控制，突出了一種有希望的基于因子的查詢方法來(lái)闡明新的合理的實(shí)體器官癌聯(lián)合治療。
2、CXCR3在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的表達(dá)驅(qū)動(dòng)與腫瘤中I型樹(shù)突狀細(xì)胞的相互作用，從而限制CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是一種CD4+ T細(xì)胞的免疫抑制群體，浸潤(rùn)到實(shí)體癌癥中代表了癌癥免疫治療的障礙。趨化因子受體是炎癥組織(包括癌癥)中Treg細(xì)胞募集和細(xì)胞間相互作用的關(guān)鍵，因此是理想的治療靶點(diǎn)。在這里，我們?cè)诙喾N癌癥模型中發(fā)現(xiàn)，與淋巴組織相比，CXCR3+ Treg細(xì)胞在腫瘤中增加，表現(xiàn)出活化的表型，并優(yōu)先與產(chǎn)生CXCL9的BATF3+樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)相互作用。Treg細(xì)胞中CXCR3的基因消融破壞了DC1-Treg細(xì)胞的相互作用，同時(shí)增加了DC-CD8+ T細(xì)胞的相互作用。機(jī)制上，Treg細(xì)胞中CXCR3消融增加了DC1s的腫瘤抗原特異性交叉呈遞，增加了腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的啟動(dòng)和再激活。這最終會(huì)損害腫瘤進(jìn)展，特別是與抗PD -1檢查點(diǎn)阻斷免疫療法聯(lián)合使用。總的來(lái)說(shuō)，CXCR3被證明是腫瘤中Treg細(xì)胞積累和免疫抑制的關(guān)鍵趨化因子受體。
3、雙免疫檢查點(diǎn)阻斷在功能失調(diào)的CD8+ T細(xì)胞和活化的Treg細(xì)胞室中誘導(dǎo)相似的改變
為了探討新輔助PD-1和CTLA4阻斷對(duì)治療- 初始頭頸部鱗狀細(xì)胞癌瘤內(nèi)T細(xì)胞的影響，我們分析了應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答患者的原發(fā)腫瘤免疫浸潤(rùn)。在基線時(shí)，活性(4-1BB/OX-40+)和非活性調(diào)節(jié)性CD4+ T細(xì)胞之間的比例較高與免疫治療應(yīng)答相關(guān)。此外，在治療后，這些活躍的Treg群體顯示出應(yīng)答患者的顯著減少。在一個(gè)類似的過(guò)程中，腫瘤內(nèi)功能失調(diào)的CD8+ T細(xì)胞在有反應(yīng)的患者中表現(xiàn)出活性和功能失調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)降低，而在臨床無(wú)反應(yīng)的NK細(xì)胞在治療早期表現(xiàn)出增加的細(xì)胞毒性譜。這些數(shù)據(jù)揭示了對(duì)PD-1/CTLA4雙重阻斷的免疫變化，包括應(yīng)答患者中假定的腫瘤反應(yīng)性Treg和CD8+ T細(xì)胞區(qū)室的平行重塑，并表明在基線時(shí)激活Treg的存在可能與應(yīng)答有關(guān)。
4、肥胖引起的皮膚PPARγ+ Treg細(xì)胞失調(diào)促進(jìn)IL - 17A介導(dǎo)的銀屑病炎癥
肥胖是銀屑病的主要危險(xiǎn)因素，但肥胖如何破壞控制皮膚炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。在這里，我們發(fā)現(xiàn)皮膚富含獨(dú)特的CD4+ Foxp3+表達(dá)核受體過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ (PPARγ)的調(diào)節(jié)性T (Treg)細(xì)胞群。PPARγ驅(qū)動(dòng)了IL-17A+ γδ T細(xì)胞介導(dǎo)的銀屑病炎癥的獨(dú)特轉(zhuǎn)錄程序和功能抑制。然而，飲食誘導(dǎo)的肥胖導(dǎo)致PPARγ+皮膚Treg細(xì)胞減少，并相應(yīng)失去對(duì)IL-17A+ γδ T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥的控制。在機(jī)制上，肥胖小鼠的PPARγ+皮膚Treg細(xì)胞優(yōu)先吸收高水平的長(zhǎng)鏈游離脂肪酸，從而導(dǎo)致細(xì)胞脂毒性、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。利用這些PPARγ+皮膚Treg細(xì)胞的抗炎特性可能具有治療肥胖相關(guān)炎癥性皮膚病的潛力。
5、肥胖引起的皮膚PPARγ+ Treg細(xì)胞失調(diào)促進(jìn)IL - 17A介導(dǎo)的銀屑病炎癥
白細(xì)胞介素-2 (IL-2)是一種多效性細(xì)胞因子，通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和效應(yīng)細(xì)胞協(xié)調(diào)雙向免疫反應(yīng)，導(dǎo)致矛盾的后果。在這里，我們報(bào)告了一種策略，利用遺傳密碼擴(kuò)展引導(dǎo)將潛在的生物反應(yīng)性人工氨基酸氟硫酸鹽- L -酪氨酸(FSY)結(jié)合到IL-2中，與IL-2Rα進(jìn)行接近性共價(jià)結(jié)合，以選擇性地促進(jìn)Treg激活。我們發(fā)現(xiàn)，攜帶FSY的IL-2變體，如L72-FSY，在接近時(shí)通過(guò)硫氟交換與IL-2Rα共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致IL-2的持續(xù)循環(huán)，并選擇性地促進(jìn)Tregs細(xì)胞的擴(kuò)增，而不是效應(yīng)細(xì)胞。對(duì)L72-FSY擴(kuò)增Tregs的進(jìn)一步評(píng)估表明，L72-FSY將Tregs維持在中樞記憶表型，而不會(huì)驅(qū)動(dòng)終末分化，這可以通過(guò)淋巴細(xì)胞活化基因3 (LAG-3)的表達(dá)減弱和程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)的表達(dá)增強(qiáng)來(lái)證明。與野生型IL-2治療相比，皮下給藥L72-FSY對(duì)普利坦誘導(dǎo)的狼瘡和移植物抗宿主病(GvHD)小鼠模型的治療效果增強(qiáng)且持續(xù)。通過(guò)N端聚乙二醇修飾，L72-FSY的療效進(jìn)一步提高，從而增加了其循環(huán)保留，從而獲得優(yōu)先和持續(xù)的效果。這種接近共價(jià)結(jié)合策略可能會(huì)加速多效細(xì)胞因子作為一類新的免疫調(diào)節(jié)療法的發(fā)展。
6、自身免疫性腎臟疾病和移植中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞
表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒蛋白P3 (FOXP3)的調(diào)節(jié)性T (Treg)細(xì)胞天然存在于免疫系統(tǒng)中，并在維持免疫自身耐受和免疫系統(tǒng)和組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。Treg細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制，特別是通過(guò)控制抗原提呈細(xì)胞的功能，抑制T細(xì)胞的活化、擴(kuò)增和效應(yīng)功能。它們還可以通過(guò)抑制炎癥和促進(jìn)組織再生來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)，例如，通過(guò)產(chǎn)生生長(zhǎng)因子和促進(jìn)干細(xì)胞分化和增殖。Treg細(xì)胞的單基因異常和Treg細(xì)胞功能分子的遺傳變異可導(dǎo)致或使患者易患自身免疫性疾病和其他炎癥性疾病，包括腎臟疾病。Treg細(xì)胞可以潛在地利用或靶向治療免疫疾病并建立移植耐受性，例如，通過(guò)使用IL-2或小分子在體內(nèi)擴(kuò)增天然Treg細(xì)胞，或通過(guò)在體外擴(kuò)增它們以進(jìn)行過(guò)繼性Treg細(xì)胞治療。目前正在努力將抗原特異性的傳統(tǒng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg細(xì)胞，并從天然Treg細(xì)胞中產(chǎn)生嵌合抗原受體Treg細(xì)胞，用于過(guò)繼性Treg細(xì)胞治療，目的是在臨床中實(shí)現(xiàn)抗原特異性免疫抑制和耐受。
參考文獻(xiàn)
1. Glasner A, Rose SA, Sharma R, Gudjonson H, Chu T, Green JA, Rampersaud S, Valdez IK, Andretta ES, Dhillon BS, Schizas M, Dikiy S, Mendoza A, Hu W, Wang ZM, Chaudhary O, Xu T, Mazutis L, Rizzuto G, Quintanal-Villalonga A, Manoj P, de Stanchina E, Rudin CM, Pe'er D, Rudensky AY. Conserved transcriptional connectivity of regulatory T cells in the tumor microenvironment informs new combination cancer therapy strategies. Nat Immunol. 2023 Jun;24(6):1020-1035. doi: 10.1038/s41590-023-01504-2. Epub 2023 May 1. PMID: 37127830; PMCID: PMC10232368.
2. Moreno Ayala MA, Campbell TF, Zhang C, Dahan N, Bockman A, Prakash V, Feng L, Sher T, DuPage M. CXCR3 expression in regulatory T cells drives interactions with type I dendritic cells in tumors to restrict CD8+ T cell antitumor immunity. Immunity. 2023 Jul 11;56(7):1613-1630.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2023.06.003. Epub 2023 Jun 30. PMID: 37392735.
3. van der Leun AM, Traets JJH, Vos JL, Elbers JBW, Patiwael S, Qiao X, Machuca-Ostos M, Thommen DS, Haanen JBAG, Schumacher TNM, Zuur CL. Dual Immune Checkpoint Blockade Induces Analogous Alterations in the Dysfunctional CD8+ T-cell and Activated Treg Compartment. Cancer Discov. 2023 Oct 5;13(10):2212-2227. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0851. PMID: 37548431; PMCID: PMC10551666.
4. Sivasami P, Elkins C, Diaz-Saldana PP, Goss K, Peng A, Hamersky M 4th, Bae J, Xu M, Pollack BP, Horwitz EM, Scharer CD, Seldin L, Li C. Obesity-induced dysregulation of skin-resident PPARγ+ Treg cells promotes IL-17A-mediated psoriatic inflammation. Immunity. 2023 Aug 8;56(8):1844-1861.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2023.06.021. Epub 2023 Jul 20. PMID: 37478855; PMCID: PMC10527179.
5. Zhang B, Sun J, Yuan Y, Ji D, Sun Y, Liu Y, Li S, Zhu X, Wu X, Hu J, Xie Q, Wu L, Liu L, Cheng B, Zhang Y, Jiang L, Zhao L, Yu F, Song W, Wang M, Xu Y, Ma S, Fei Y, Zhang L, Zhou D, Zhang X. Proximity-enabled covalent binding of IL-2 to IL-2Rα selectively activates regulatory T cells and suppresses autoimmunity. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jan 23;8(1):28. doi: 10.1038/s41392-022-01208-3. PMID: 36690610; PMCID: PMC9871032.
6. Mikami N, Sakaguchi S. Regulatory T cells in autoimmune kidney diseases and transplantation. Nat Rev Nephrol. 2023 Sep;19(9):544-557. doi: 10.1038/s41581-023-00733-w. Epub 2023 Jul 3. Erratum in: Nat Rev Nephrol. 2023 Nov;19(11):747. PMID: 37400628.